一种利福平II晶型的制备方法与流程

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平ii晶型的制备方法。

背景技术：

利福平(rifampicin)的化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素。分子式为：c43h58n4o12，分子量：822.95，cas号：13292-46-1，外观为鲜红色或暗红色结晶粉末。结构式如下式所示：

利福平为一种利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。利福平的作用机理是通过和rna多聚酶的β亚单位牢固结合，来抑制细菌rna的合成，最终终止了细菌中dna和蛋白质的合成。1966年，意大利leptit公司maggi等人首次成功研制利福平；1972年，我国试制成功。这项发明对结核病的治疗意义重大。

利福平有多种晶型。采用的结晶溶剂不同或改变结晶条件，所得产品晶型即有变化，共有十余种晶型。最常见的有：i型、ii型、sv型及无定型四种。其中i型和ii型为药用晶型，i型在正丁醇溶剂中重结晶得到，ii型在丙酮溶剂中重结晶得到。i晶型利福平的分解温度较ii晶型的高，i晶型加热到260℃左右发生分解，ii晶型加热至200℃左右分解。在隔绝空气的条件下，ii晶型利福平加热至190℃左右会转变成i晶型，并且该转变过程是吸热的，说明两者为互变晶型。在35℃下，丙酮溶剂中，利福平ii晶型的溶解度为0.0161g/ml(溶质/溶剂)，i晶型的溶解度为0.0183g/ml(溶质/溶剂)，ii晶型的溶解度小于i晶型的溶解度；且ii晶型利福平在人体内的生物利用度略低于i晶型，表明在常温下ii晶型是稳定晶型。与i晶型相比，ii晶型在堆密度上具有一定的优势，ii晶型的堆密度为0.5g/ml左右，i晶型的堆密度为0.4g/ml左右。

近年来，为了优化产品工艺，提高利福平的堆密度等物化性能，从而提高生物利用度，研究人员对ii晶型利福平的结晶制备进行了大量的实验研究。专利cn103772413a提出将i晶型或ii晶型利福平原料溶于丙酮中，配比浓度为利福平：丙酮＝0.08～0.24g/ml，并加入丙酮体积1～6％的水，升温至50～57℃溶解，接着采用蒸发-冷却结晶联用，最终降至0-10℃，得到ii晶型利福平产品。该方法先加热溶解原料、再降温冷却结晶，其缺点是耗能较高。专利cn102079749a提出将利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，溶解温度保持在51℃～55℃之间，溶液浓度在18％～22％之间，系统水分不得高于4％；溶解完全后，用不锈钢圆筒进行降温，降温速度为2℃～3℃/h，至30℃左右改用－10℃冰盐水快速降温到5℃以下。清理不锈钢圆筒上附着的晶体，离心分离得湿品，经真空干燥得到堆密度≥0.8g/ml的ii晶型利福平原料药产品。该方法的缺点是静态结晶、操作时间长，耗时17h以上，产品晶体晶型差，人工清理劳动强度大。美国专利us4174320提出在20～80℃温度区间下，将利福霉素s与1,3,5一三叔丁基一六氢化,1,3,5一三嗦和仲甲醛反应，在此过程中用乙酸调节ph为5～7，反应20～60min，分离产物，蒸发、干燥得到粗品，然后将粗品溶于丙酮和乙酸乙酯中，结晶获得ii晶型利福平产品。该方法未详述结晶方式及操作条件，其缺点是结晶过程是在酸性条件下，会产生废酸溶液，且晶体产品粒度小。

现有技术制备ii晶型利福平的生产工艺，它们均采用高温溶解原料于丙酮中，然后通过蒸发/冷却降温结晶方式，得到ii晶型利福平产品，存在产品堆密度小，0.5g/ml左右，平均粒度较小，60μm左右，分布不均匀，如图1所示，耗能高、时间耗时长等问题。因此，开发一种生产过程简单、成本低廉的ii晶型利福平生产工艺是十分必要的。

技术实现要素：

为了克服现有技术所采用的高温溶解、蒸发/冷却结晶制备利福平ii晶型的方法的不足，本发明提供了一种溶剂介导转晶法制备利福平ii晶型的方法，制备方法具有操作简单、时间周期短、节能等优势。

本发明所述的一种利福平ii晶型的制备方法，其步骤包括：

在25～45℃，搅拌作用下，向有机溶剂中加入i晶型利福平粗品，形成悬浮液，搅拌1～6小时，进行溶剂介导转晶；将所得悬浮液分离、干燥，得到利福平ii晶型产品。

所述的方法中，利福平粗品悬浮于有机溶剂的温度优选为30～40℃。

所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的一种或几种混合溶剂；悬浮液浓度为利福平粗品：有机溶剂＝0.04～0.25g/ml；将悬浮液分离后得到的母液可循环利用。

所述的方法中，为了进一步提高收率，在将悬浮液分离之前，可以将悬浮液进行冷却，温度降低到5～15℃。

所述的方法中，干燥温度为20～60℃，真空度0.01mpa～0.1mpa，干燥时间为1～10h。

利用本发明方法制备得到的利福平ii晶型，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝4.9±0.2，6.9±0.2，7.7±0.2，8.7±0.2，9.9±0.2，11.0±0.2，12.5±0.2，13.4±0.2，14.1±0.2，15.6±0.2，16.5±0.2，17.9±0.2，19.9±0.2，21.5±0.2，22.9±0.2，25.0±0.2，25.9±0.2，26.9±0.2，29.9±0.2度处有特征峰，如图2所示

利用本发明方法制备得到的利福平ii晶型，其tga图谱无失重，在195±2℃处有特征峰，如图3所示。

多晶型转变机理一般分为溶剂介导转晶和固相转晶两类。其中，溶剂介导转晶是指在某种特定溶剂中，溶解度较大的亚稳晶型溶解，同时伴随溶解度较小的稳定晶型成核生长的过程。其推动力是不同晶型在溶液中的化学势差或溶解度差。溶剂介导转晶过程可分为三个步骤：(1)亚稳晶型的溶解。这时溶液的浓度达到亚稳晶型的溶解度，明显大于稳定晶型的溶解度，由于稳定晶型的溶解度小于亚稳晶型的溶解度，此时的溶液浓度相对于稳定晶型是过饱和的，有生成稳定晶型晶核的趋势(2)稳定晶型的成核。随着亚稳晶型的继续溶解，当突破稳定晶型的成核能垒后，稳定晶型开始成核，溶液中的溶质分子以更加稳定的晶格方式排列(3)稳定晶型的生长。持续消耗过饱和度，亚稳晶型持续溶解，稳定晶型不断成核和生长。

本申请所述的，以i晶型利福平为原料，在有机溶剂中生成利福平ii晶型就是典型的溶剂介导转晶过程。本发明方法向有机溶剂中加入i晶型利福平粗品，搅拌混合，形成悬浮液，即原料不完全溶解，始终有悬浮的固体。在25～45℃温度区间，本申请所述的特定有机溶剂体系下，i晶型利福平是亚稳晶型，ii晶型利福平是稳定晶型，i晶型利福平的溶解度大于ii晶型的溶解度，恒温搅拌1～6小时，在此过程，发生了溶剂介导转晶：亚稳型的利福平i晶型逐渐溶解，同时伴随着稳定晶型利福平ii晶型逐渐成核、生长。在搅拌1～6小时的悬浮过程中，利福平i晶型将完全转变成利福平ii晶型，这是一个动态渐变过程。

现有技术是采用蒸发/冷却结晶法制备利福平ii晶型，在50～57℃将i晶型利福平完全溶解在溶剂丙酮中，待溶液澄清，再降温/蒸发溶剂使溶液过饱和而析出结晶，结晶过程周期长，过程经过升温溶解、再降温结晶，其耗能高，而且得到的晶体平均粒度较小、平均60μm左右，分布不均匀，如图1所示。堆密度0.5g/ml，结晶过程单程收率70％左右。

本发明采用恒温条件悬浮转晶的方法制备ii晶型利福平，具有以下有益效果：操作步骤简单、耗时短、耗能少，成本低，更易于产业化规模的实施。所得ii晶型利福平产品结晶度高，平均粒度达到130μm左右，堆密度大于0.65g/ml，粒度分布均匀，晶体晶型规整，易于过滤，见图4。产品流动性好，表征流动性的休止角40°左右，纯度高于99.0％，过程收率90.0％以上，明显高于现有冷却结晶制备技术的70％的收率。

附图说明

图1：市售ii晶型利福平扫描电镜照片(放大500倍)；

图2：本申请ii晶型利福平产品的x射线粉末衍射图；

图3：本申请ii晶型利福平产品的热重图谱；

图4：本申请ii晶型利福平产品扫描电镜照片(放大300倍)。

具体实施方式

本发明通过如下实施例进行解释，但并不局限于此：

实施例1：

取乙醇100ml，搅拌下加入i晶型利福平4g，形成悬浮液，于40℃下恒温搅拌2h进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液，所得产品在20℃、真空度为0.1mpa下干燥10h，得到ii晶型利福平3.65g，原料折干后的收率91.25％，产品结晶度高，纯度99.3％，主粒度138μm，堆密度0.68g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角40°。

产品的粉末x-射线衍射图谱如图2所示，在衍射角2θ＝4.9，7.0，7.8，8.8，9.9，11.1，12.6，13.4，14.1，15.7，16.7，17.9，19.9，21.5，23.1，25.1，25.8，26.9，30.0度处有特征峰；其tga分析如图3所示，无失重，在194℃处有特征峰。

实施例2：

取甲醇100ml，搅拌下加入i晶型利福平15g，形成悬浮液，于30℃下恒温搅拌4h进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液，所得产品在30℃、真空度为0.05mpa下干燥8h，得到ii晶型利福平13.6g，原料折干后的收率90.67％，产品结晶度高，纯度99.1％，主粒度137μm，堆密度0.68g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角40.3°。

产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝4.9，6.9，7.8，8.9，9.9，11.1，12.4，13.5，14.2，15.7，,16.7，18.0，19.9，21.5，22.8，25.1，25.8，26.9，30.1度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在195℃处有特征峰。

实施例3：

取乙腈100ml，搅拌下加入i晶型利福平25g，形成悬浮液，于45℃下恒温搅拌1h进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液，所得产品在50℃、真空度为0.09mpa下干燥1h，得到ii晶型利福平22.7g，原料折干后的收率90.8％，产品结晶度高，纯度99.0％，主粒度110μm，堆密度0.64g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角40.7°。

产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝4.9，6.9，7.9，8.9，9.9，11.1，12.5，13.3，14.3，15.7，16.7，18.1，19.9，21.6，22.9，25.1，25.7，26.8，30.0度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在194℃处熔化(分解)。

实施例4：

取乙酸乙酯100ml，搅拌下加入i晶型利福平20g，形成悬浮液，于40℃下恒温搅拌4h进行溶剂介导转晶，然后将悬浮液进行冷却，温度降低到15℃。过滤悬浮液，所得产品在45℃、真空度为0.01mpa下干燥5h，得到ii晶型利福平18.5g，原料折干后的收率92.5％，产品结晶度高，纯度99.1％，主粒度128μm，堆密度0.66g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角40.5°。

产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝4.7，6.9，7.6，8.9，10.0，11.1，12.5，13.3，14.3，15.6，16.6，18.1，19.9，21.5，22.7，25.1，25.7，26.8，30.1度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在196℃处熔化(分解)。

实施例5：

取丙酮100ml，搅拌下加入i晶型利福平5g，形成悬浮液，于25℃下恒温搅拌6h进行溶剂介导转晶，过滤悬浮液，所得产品在60℃、真空度为0.07mpa下干燥2h，得到ii晶型利福平4.51g，原料折干后的收率90.2％，产品结晶度高，纯度99.2％，主粒度103μm，堆密度0.65g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角40.2°。

产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝4.9，6.9，7.9，8.6，9.8，11.1，12.6，13.3，14.0，15.7，16.6，18.1，19.9，21.6，22.9，25.1，25.7，26.9，30.0度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在193℃处熔化(分解)。

实施例6：

取丙酮70ml乙酸乙酯30ml，搅拌下加入i晶型利福平10g，形成悬浮液，于40℃下恒温搅拌2h进行溶剂介导转晶，然后将悬浮液进行冷却，温度降低到10℃。过滤悬浮液，所得产品在45℃、真空度为0.01mpa下干燥5h，得到ii晶型利福平9.1g，原料折干后的收率91％，产品结晶度高，纯度99.1％，主粒度120μm，堆密度0.67g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角41.2°。

产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝4.8，6.9，7.6，8.9，10.1，11.1，12.5，13.4，14.3，15.5，16.6，18.1，19.8，21.5，22.6，25.1，25.7，26.7，30.2度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在195℃处熔化(分解)。

实施例7：

取甲醇和丙酮各50ml，搅拌下加入i晶型利福平15g，形成悬浮液，于30℃下恒温搅拌4.5h进行溶剂介导转晶，然后将悬浮液进行冷却，温度降低到5℃。过滤悬浮液，所得产品在30℃、真空度为0.02mpa下干燥4h，得到ii晶型利福平13.9g，原料折干后的收率92.67％，产品结晶度高，纯度99.3％，主粒度132μm，堆密度0.70g/ml，粒度均匀，流动性好，休止角40.1°。

产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝5.0，6.9，7.9，8.6，9.9，11.0，12.3，13.3，14.0，15.5，16.7，18.1，19.9，21.4，22.9，25.1，25.7，26.8，29.8度处有特征峰；其tga分析显示，无失重，在195℃处熔化(分解)。

本发明公开和提出的一种利福平ii晶型的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料，工艺参数等环节实验。本发明的方法与产品已通过较佳实例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。