本发明涉及药物合成技术，具体地，涉及一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法。
背景技术：
来那度胺(lenalidomide)，化学名称为3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，该药物主要用于治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病。来那度胺是由美国美国celgene生物制药公司开发。来那度胺在治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病的应用，使得该类疾病的治疗效果发生了显著改善。来那度胺的具体化学结构如下：
鉴于来那度胺良好的应用价值，医药工作者对来那度胺及其中间体的制备进行了大量的研究，例如方峰等在中国医药杂志(2008,39(12)：888-890)报道了一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法：
在该方法中，2-甲基-3-硝基苯甲酸在氯化亚砜存在下进行甲酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，然后经溴化，与l-谷氨酰胺甲酯缩合，再经pd/c催化氢化还原，最后碱性分子内环合得来那度胺。该方法虽然提高了一定的收率，但是来那度胺收率仍然不高，并且步骤繁杂，特别是溴化用到了液溴，对操作者安全有风险、对设备要求高，并且后处理还会带来环保问题，不利于工业化生产。
wo2016024286公开了一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，反应如下：
在该方法中，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)作为溴化试剂，偶氮二异丁腈(aibn)为引发剂，条件苛刻，不利于工业化生产以及环境保护，并且该方法仍然存在反应步骤多繁杂、来那度胺的收率不高等问题。
因此，本领域仍然亟需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备来那度胺的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的制备来那度胺的方法中步骤繁杂、产品收率低的缺陷，提供一种更适合工业化规模生产并且收率高、条件温和的制备来那度胺的方法。
本发明采用以下技术方案以实现上述发明目的：
一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮在四甲基乙二胺(tmeda)和溴化锌存在下在有机溶剂中进行混合反应得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮经催化氢化还原得到来那度胺。
本发明提供的来那度胺的制备方法，以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料通过“一锅法”得到中间体3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，继而通过氢化还原得到来那度胺，方法简单易行，特别适合工业化生产。
在本发明中，优选情况下，来那度胺的制备方法采用以下具体步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌加入到反应容器中，加入有机溶剂并升温至80～100℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮、钯碳加入到装有乙醇的高压釜中，通入氢气在40～50℃还原反应，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，重结晶得到来那度胺。
在本发明中，为了进一步提高目标产物的收率，在步骤1)的混合反应中，优选地，2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌的摩尔比为1：1.1～1.5：3～5：1.3～2。更优选地，2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化锌的摩尔比为1：1.1～1.2：4～5：1.5～1.8。
优选情况下，在步骤1)中，混合反应的温度为90～95℃，所述有机溶剂为1,4-二氧六环或甲苯，该条件下反应速度最快，并且步骤1)的目标产物的收率最佳。
在本发明的步骤2)中，催化氢化的还原反应可以为本领域常规的催化加氢反应，例如采用钯碳催化剂，优选地，在步骤2)中，钯碳的用量为3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的3～5重量％，所述钯碳可以为本领域常规使用的钯碳，例如5-10％的钯碳。
在步骤2)还原反应中，优选地，通入氢气的压力为0.35～0.5mpa。
本发明提供的来那度胺的制备方法的具体路线可表示如下：
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如tlc、lcms、gcms等，反应完毕指tlc监测到不过量原料已消失或者lcms、gcms中不过量原料剩余小于2％。本发明的方法中使用的原料均可通过现有技术制备或商购得到。
本发明提供的来那度胺的制备方法，以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮为原料“一锅法”实现了3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的制备，相比于现有的多步方法更加简捷，避免更多副产物的产生以及卤代中使用不环保试剂，并且3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮也取得了不错的收率，结合还原反应，使得来那度胺的制备更加简捷、环保、更适合工业化生产。
对于本发明的其它特征和优点，随后通过具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺58.1g(500mmol)、溴化锌48.8g(160mmol)加入到反应容器中，加入250ml1,4-二氧六环并升温至90℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固体3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮26.1g，收率为90.1％，hplc纯度99.32％；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:11.04(s,1h),8.47(d,1h),8.19(d,1h),7.86(t,1h),5.20-5.17(m,1h),4.94-4.82(m,2h),2.95-2.88(m,1h),2.63-2.50(m,2h),2.05-2.01(m,1h)。
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％钯碳0.4g加入到装有15ml乙醇的高压釜中，通入氢气(通入氢气的压力为0.4mpa)，在40,℃还原反应，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺21.6g，收率为98.2％，hplc纯度99.20％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:10.98(s,1h),7.15(t,1h),6.88(d,1h),6.76(d,1h),5.40(s,2h),5.10-5.05(m,1h),4.20-4.14(m,2h),2.89-2.84(m,1h),2.60-2.55(m，1h)，2.31-2.24(m,1h),2.02-1.99(m,1h)。
实施例2
一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺46.5g(400mmol)、溴化锌54.9g(180mmol)加入到反应容器中，加入250ml甲苯并升温至95℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮25.9g，收率为89.4％，hplc纯度99.62％；
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％钯碳0.5g加入到装有18ml乙醇的高压釜中，通入氢气(通入氢气的压力为0.5mpa)，在50℃还原反应，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺21.6g，收率为98.2％，hplc纯度99.20％。
实施例3
一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮15.4g(120mmol)、四甲基乙二胺58.1g(500mmol)、溴化锌45.8g(150mmol)加入到反应容器中，加入250ml1,4-二氧六环并升温至95℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮26.2g，收率为90.7％，hplc纯度99.51％；
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％钯碳0.3g加入到装有15ml乙醇的高压釜中，通入氢气(通入氢气的压力为0.35mpa)，在40℃还原反应，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺21.6g，收率为98.2％，hplc纯度99.20％。
实施例4
一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮19.2g(150mmol)、四甲基乙二胺34.9g(300mmol)、溴化锌39.7g(130mmol)加入到反应容器中，加入250ml1,4-二氧六环并升温至80℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮24.7g，收率为85.6％，hplc纯度99.36％；
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％钯碳0.5g加入到装有15ml乙醇的高压釜中，通入氢气(通入氢气的压力为0.4mpa)，在40℃还原反应，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺21.6g，收率为98.2％，hplc纯度99.20％。
实施例5
一种用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯19.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺34.9g(300mmol)、溴化锌61g(200mmol)加入到反应容器中，加入250ml甲苯并升温至100℃进行混合反应10～16小时，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，水洗，重结晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮24.5g，收率为84.9％，hplc纯度99.44％；
2)将3-(7-氨基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g、5％钯碳0.4g加入到装有15ml乙醇的高压釜中，通入氢气(通入氢气的压力为0.5mpa)，在50℃还原反应，反应结束，过滤，滤液减压浓缩，石油醚重结晶得到来那度胺21.6g，收率为98.2％，hplc纯度99.20％。
实施例6
如实施例1中的方法，所不同的是，步骤1)中四甲基乙二胺的用量为11.6g(100mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮12.4g，收率为42.7％，hplc纯度99.07％。
实施例7
如实施例1中的方法，所不同的是，步骤1)中溴化锌的用量为18.3g(60mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10.2g，收率为35.2％，hplc纯度98.75％。
对比例1
如实施例1中的方法，所不同的是，步骤1)中不使用四甲基乙二胺，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2.2g，收率为7.7％，hplc纯度98.63％。
对比例2
如实施例1中的方法，所不同的是，步骤1)中不使用溴化锌，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮0.9g，收率为3.2％。
对比例3
如实施例1中的方法，所不同的是，步骤1)中使用相同摩尔量的溴化铜替代溴化锌，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2g，收率为6.9％。
对比例4
如实施例1中的方法，所不同的是，步骤1)中使用相同摩尔量的溴化铁替代溴化锌，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-异吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮3.1g，收率为10.7％。
综上，本发明提供了一种更加简捷的来那度胺的制备方法，避免更多副产物的产生以及卤代中使用不环保试剂，同时该方法取得了相当令人满意的收率，条件温和、反应步骤简捷、环保、更适合工业化生产。