本发明涉及一种手性氮杂环卡宾金化合物及其制备方法和用途，属于手性氮杂环卡宾过渡金属有机化合物领域。
背景技术：
糖类化合物是生命体重要组成成分和能量供给体，是构筑rna和dna骨架，是复杂的蛋白质和脂质的重要组成架构。糖类化合物来源广泛，立体化学丰富，亦是制备多种手性化合物的重要原料，包括在过渡金属催化的不对称化学反应中有重要用途的手性过渡金属化合物和手性配体。糖类化合物在有机生命体内发挥着非常重要的作用，在许多的药物中，如许多抗生素和抗癌试剂，均包含糖类化合物的基本单元。过渡金属中的金(au)相关制剂是目前治疗人类癌症的重要临床药物，但存在较高的毒性，对心脏有明显的损伤，同时还具有抗药性等问题。虽然目前已有数种金类抗癌药物在临床上得以应用，筛选其它过渡金属络合物是开发与金类抗癌药无交叉抗药性的可能途径之一，开发高效、低毒、水溶性好、无交叉抗药性的新型金类抗癌药仍是当前科学家的目标。但是金化合物不稳定，受热或光照易分解，合成困难。
碳水化合物本身就是许多抗癌活性物中的重要单元，将碳水化合物单元引入其它过渡金属化合物中，有以下优点：1)碳水化合物带的羟基可与dna通过氢键强化过渡金属与dna的作用，可提高化合物的抗癌活性；2)具有空间位阻的碳水化合物衍生物的空间位阻有可能阻碍化合物在运输到癌细胞核的过程中与细胞内亲核成分(如金属硫蛋白和谷胱甘肽)的结合，降低细胞对化合物的解毒作用，可克服细胞耐药性；3)碳水化合物的多羟基性可增强化合物的水溶性；4)碳水化合物很好的细胞膜穿透能力，有利于化合物的传输，提高化合物的抗癌效果。
技术实现要素：
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种手性氮杂环卡宾金化合物及其制备方法和用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种手性氮杂环卡宾金化合物，其结构如式i所示：
一种如前述的手性氮杂环卡宾金化合物的制备方法，其包括如下步骤：
将1-(2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)咪唑与碘甲烷在无水四氢呋喃中、惰性气体保护下进行回流反应，得到式iii所示化合物
将式iii所示化合物与在惰性气氛的保护下、避光条件中与氧化银、二氯甲烷进行反应后，加入二乙基硫醚氯化金[au(set2)cl]继续反应，得到式i所示的手性氮杂环卡宾金化合物；
反应路线为：
作为优选方案，所述式iii化合物与氧化银的摩尔比为5:(2～4)，式iii所示化合物与au(set2)cl的摩尔比为1:(1～2)。
作为优选方案，所述1-(2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)咪唑与碘甲烷的摩尔比为1:(1～10)。
作为优选方案，在避光条件下，将氯金酸与二乙硫醚在室温下进行反应，得到au(set2)cl。
一种手性氮杂环卡宾金化合物，其结构如式ii所示：
一种如前述的手性氮杂环卡宾金化合物的制备方法，其包括如下步骤：
将前述的式i所示化合物在氮气氛中，避光条件下与氢氧化钠和叔戊醇进行反应，得到式ii所示化合物。
作为优选方案，所述式i所示化合物与naoh的摩尔比为1:(5～12)，式i所示化合物与叔戊醇的摩尔比为1:(0.1～0.8)；
反应路线为：
一种如前述的手性氮杂环卡宾金化合物的制备方法，其包括如下步骤：
将前述的式iii所示化合物与au(set2)cl和叔丁醇钾进行反应，得到式ii所示化合物。
作为优选方案，所述式iii所示化合物与au(set2)cl的摩尔比为1：(1～3)；式iii化合物与叔丁醇钾的摩尔比为1:(5～10)；
反应路线为：
值得一提的是，本发明在合成式ii所示化合物之后，还以它为原料，提供了一种合成式i所示化合物的全新方法，其包括如下步骤：
氮气氛中，将前述的式ii所示化合物与苯基二甲基氯硅烷混合于干燥的苯中，室温下搅拌反应，因生成的si-o键的作用力非常强，所以可以高产率的得到式i所示化合物。
作为优选方案，所述式ii所示化合物与苯基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：(1～5)；
反应路线为：
在合成化合物i和ii的过程中，为了避免它们在光照或者空气环境下分解，最初都采用避光和氮气保护的条件下进行合成。获得化合物i和ii的纯净样品后，对其稳定性进行了初步考察：将纯净化合物i暴露于空气中或光照几分钟后，会有紫色物质生成，经过薄层色谱法分析，化合物i在薄层色谱硅胶板上呈现出多个点，说明是化合物i在接触空气或光照引起分解造成的。将纯净化合物ii暴露于空气中或光照几天，颜色没有明显变化，经过薄层色谱法分析，化合物i在薄层色谱硅胶板上仍然是一个点，说明化合物ii没有分解，它对空气和光照较为稳定。
本发明将碳水化合物单元引入化合物，有望得到具有更好生物活性、较低毒性和水溶性的过渡金属化合物，特别是通过在手性葡糖氮杂环卡宾金化合物的金原子上引入羟基，不仅很好的解决了手性葡糖氮杂环卡宾金化合物稳定性问题，还发明了一锅法高产率的合成手性葡糖氮杂环卡宾金-羟基化合物，且以它为原料合成手性葡糖氮杂环卡宾金-氯化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明是通过廉价易得、立体化学丰富的葡萄糖作为手性氮杂环卡宾金化合物的手性源，用金属转移法的路线合成了手性葡糖氮杂环卡宾金化合物i，又通过便利的一锅法以手性氮杂环卡宾前体为原料，克服金属转移法反应过程中难以精准控制敏感化合物用量，避免了光照和热分解的难题，回避了副反应，高产率成功的合成了具有潜在生物活性、潜在临床应用价值的手性葡糖氮杂环卡宾金化合物ii，同时以手性葡糖氮杂环卡宾金化合物ii为原料，提供了一种合成式i所示化合物的全新方法，具体表现在如下几个方面：
1、用一锅法高效便利快捷地合成了手性葡糖氮杂环卡宾金化合物ii，有效的回避了副反应；
2、采用不同制备方法，均能顺利高效的获得手性葡糖氮杂环卡宾金化合物i和ii，同时手性葡糖氮杂环卡宾金化合物ii作为产物显示出具有极佳的稳定性和反应活性，为将来进一步的性质研究奠定了基础；
3、该反应涉及的条件温和，反应时间短，后处理方便快捷，产率高；
4、该反应辅助化学品用量小，排放低，绿色环保，符合新旧动能转换理念，具有较高的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明中的二乙基硫醚氯化金[au(set2)cl]的制备方法包括如下步骤：
在避光下将7.5mmol氯金酸(haucl4·4h2o)溶解在30ml水:乙醇(体积比为1:5)中，室温下搅拌，同时逐滴加入17mmol的二乙硫醚，继续搅拌30分钟，过滤得无色溶液，冷冻，得无色针状晶体，避光过滤，用冷乙醇洗涤两次，得二乙基硫醚氯化金。在空气中或光照下会缓慢分解，在0℃下相对较为稳定，可以稳定存在10～15天。
实施例1
本实施例涉及一种手性葡糖氮杂环卡宾金化合物i的制备方法，其包括如下步骤：
一、在氮气氛下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol的1-(2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)咪唑与5.0mmol的碘甲烷，在10ml干燥thf中剧烈回流反应，薄层色谱法跟踪反应，反应完全后，停止反应，后处理，柱层析提纯，得无色粘稠状化合物iii，产率94％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.03(s,3h,och3),2.04(s,3h,och3),2.07(s,3h,och3),2.11(s,3h,och3),3.44(s,3h,ch3),4.19(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.36(m,2h,5and6-carbohydrate),4.45(m,2h,1-ch2),5.29(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.35(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.51(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.63(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.66(s,2h,4and5-im),10.88(s,1h,2-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h25in2o9:c,40.00；h,4.67；n,5.19.ms(es):m/z(％)＝541.06(100)[m+1]+。
二、在氮气氛、避光条件下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol的化合物iii与0.8mmol的氧化银，将10ml干燥二氯甲烷通过注射器注入反应体系，室温下搅拌反应，薄层色谱法跟踪化合物iii，待化合物iii反应完全后，加入1.0mmol的[au(set2)cl]，继续反应，薄层色谱法跟踪化合物i，至化合物i的量不再增加，停止反应，将悬浊液通过硅藻土过滤，随后真空下除去溶剂，得白色固体即产物i，0.56g，产率87％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.04(s,3h,och3),2.05(s,3h,och3),2.08(s,3h,och3),2.12(s,3h,och3),3.46(s,3h,ch3),4.17(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.34(m,2h,5and6-carbohydrate),4.46(m,2h,1-ch2),5.27(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.37(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.54(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.65(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.69(s,2h,4and5-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h25aucln2o9:c,33.47；h,3.91；n,4.35.ms(es):m/z(％)＝646.09(100)[m+1]+。
将纯净化合物i暴露于空气中或光照几分钟后，会有紫色物质生成，经过薄层色谱法分析，化合物i在薄层色谱硅胶板上呈现出多个点，说明是化合物i在接触空气或光照而引起分解造成的。
实施例2
本实施例涉及一种手性葡糖氮杂环卡宾金化合物ii的制备方法，其包括如下步骤：
一、在氮气氛下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol的1-(2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)咪唑与5.0mmol的碘甲烷，在10ml干燥thf中剧烈回流反应，薄层色谱法跟踪反应，反应完全后，停止反应，后处理，柱层析提纯，得无色粘稠状化合物iii，产率94％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.03(s,3h,och3),2.04(s,3h,och3),2.07(s,3h,och3),2.11(s,3h,och3),3.44(s,3h,ch3),4.19(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.36(m,2h,5and6-carbohydrate),4.45(m,2h,1-ch2),5.29(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.35(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.51(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.63(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.66(s,2h,4and5-im),10.88(s,1h,2-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h25in2o9:c,40.00；h,4.67；n,5.19.ms(es):m/z(％)＝541.06(100)[m+1]+。
二、在氮气氛、避光条件下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol的式iii所示化合物与0.8mmol的氧化银，将10ml干燥二氯甲烷通过注射器注入反应体系，室温下搅拌反应，薄层色谱法跟踪化合物iii，待化合物iii反应完全后，加入1.0mmol的[au(set2)cl]，继续反应，薄层色谱法跟踪化合物i，至化合物i在不再增加，结束反应，将悬浊液通过硅藻土过滤，随后真空下除去溶剂，得到白色固体即产物i，0.56g，产率87％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.04(s,3h,och3),2.05(s,3h,och3),2.08(s,3h,och3),2.12(s,3h,och3),3.46(s,3h,ch3),4.17(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.34(m,2h,5and6-carbohydrate),4.46(m,2h,1-ch2),5.27(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.37(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.54(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.65(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.69(s,2h,4and5-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h25aucln2o9:c,33.47；h,3.91；n,4.35.ms(es):m/z(％)＝646.09(100)[m+1]+。
三、在氮气氛、避光条件下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol式i所示化合物，7.0mmol精细研磨的naoh的干燥四氢呋喃溶液(溶液浓度为0.32m)，再加入0.2mmol是叔戊醇，在室温下搅拌反应24小时，所得粗混合物然后通过硅藻土过滤，并额外用干燥四氢呋喃淋洗，收集滤液，向滤液中加入少量的蒸馏水，搅拌十分钟，真空下除去有机溶剂，将更多的蒸馏水加入上述滤液中，剧烈搅拌10分钟，静止10分钟后，用布氏漏斗过滤，收集滤液，并用蒸馏水淋洗，用二氯甲烷萃取，收集有机相，除去有机溶剂，然后将其真空干燥几天，得白色微晶ii，0.53g，产率85％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.00(s,1h,oh),2.02(s,3h,och3),2.04(s,3h,och3),2.07(s,3h,och3),2.11(s,3h,och3),3.06(s,3h,ch3),3.82(s,3h,ch),4.16(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.38(m,2h,5and6-carbohydrate),4.48(m,2h,1-ch2),5.29(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.35(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.58(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.67(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.71(s,2h,4and5-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h26aun2o10:c,34.47；h,4.19；n,4.45.ms(es):m/z(％)＝628.13(100)[m+1]+。
实施例3
本实施例涉及一种手性葡糖氮杂环卡宾金化合物ii的制备方法，其包括如下步骤：
一、在氮气氛下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol的1-(2,3,4,6-四-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)咪唑与5.0mmol的碘甲烷，在10ml干燥thf中剧烈回流反应，薄层色谱法跟踪反应，反应完全后，停止反应，后处理，柱层析提纯，得无色粘稠状化合物iii，产率93％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.03(s,3h,och3),2.04(s,3h,och3),2.07(s,3h,och3),2.11(s,3h,och3),3.44(s,3h,ch3),4.19(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.36(m,2h,5and6-carbohydrate),4.45(m,2h,1-ch2),5.29(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.35(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.51(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.63(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.66(s,2h,4and5-im),10.88(s,1h,2-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h25in2o9:c,40.00；h,4.67；n,5.19.ms(es):m/z(％)＝541.06(100)[m+1]+。
二、在氮气氛下，向双口圆底烧瓶中加入1.06mmol的au(set2)cl，1.0mmol的式iii所示化合物，1.5mmol的叔丁醇钾和0.5ml干燥的四氢呋喃。将混合液在室温下搅拌2小时后，再加入3.0mmol叔丁醇钾和0.5ml甲苯。室温下，薄层色谱法跟踪反应，约3小时后反应完全，将粗混合物通过硅藻土过滤并用四氢呋喃洗涤。向溶液中加入0.1ml水，随后搅拌15分钟。然后在真空下除去溶剂。将5ml水加入到白色混浊的悬浮液中，并剧烈搅拌10分钟，随后将其静置10分钟，使用布氏漏斗过滤，用正己烷洗涤，得白色固体化合物ii：0.58g，产率93％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.00(s,1h,oh),2.02(s,3h,och3),2.04(s,3h,och3),2.07(s,3h,och3),2.11(s,3h,och3),3.06(s,3h,ch3),3.82(s,3h,ch),4.16(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.38(m,2h,5and6-carbohydrate),4.48(m,2h,1-ch2),5.29(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.35(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.58(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.67(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.71(s,2h,4and5-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h26aun2o10:c,34.47；h,4.19；n,4.45.ms(es):m/z(％)＝628.13(100)[m+1]+。
将纯净化合物ii暴露于空气中或光照几天，颜色没有明显变化，经过薄层色谱法分析，化合物i在薄层色谱硅胶板上仍然是一个点，说明化合物ii没有分解，它对空气和光照较为稳定。
实施例4
本实施例涉及一种手性葡糖氮杂环卡宾金化合物i的制备方法，其包括如下步骤：
在氮气氛、避光条件下，于50ml双口圆底烧瓶中依次加入1.0mmol的化合物ii与1.5mmol的苯基二甲基氯硅烷，15ml干燥苯通过注射器注入反应体系，室温下搅拌反应，薄层色谱法跟踪化合物ii，待化合物ii反应完全后，真空下除去溶剂苯，得白色固体即产物i，0.57g，产率88％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ,2.04(s,3h,och3),2.05(s,3h,och3),2.08(s,3h,och3),2.12(s,3h,och3),3.46(s,3h,ch3),4.17(dd,1h,j＝15hz,6-carbohydrate),4.34(m,2h,5and6-carbohydrate),4.46(m,2h,1-ch2),5.27(q,1h,j＝18hz,4-carbohydrate),5.37(d,1h,j＝10hz,2-carbohydrate),5.54(t,1h,j＝9.5hz,3-carbohydrate),6.65(d,1h,j＝9.2hz,1-carbohydrate),7.69(s,2h,4and5-im)；elementalanalysiscalcd(％)forc18h25aucln2o9:c,33.47；h,3.91；n,4.35.ms(es):m/z(％)＝646.09(100)[m+1]+。
将纯净化合物i暴露于空气中或光照几分钟后，会有紫色物质生成，经过薄层色谱法分析，化合物i在薄层色谱硅胶板上呈现出多个点，说明是化合物i在接触空气或光照引起分解造成的。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。