2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用与流程

本发明涉及2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的合成领域，具体而言，涉及一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用。

背景技术：

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，是一种白色至类白色粉末或结晶，作为手性源，是多种药物和生物活性物质合成的重要中间体，具有多种用途。它是合成治疗糖尿病药物伏格列波糖的关键中间体。

Hiroshi等人以葡萄糖为起始原料，合成中间体2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，再经过八步反应制得伏格列波糖。伏格列波糖英文名Voglbose，由日本武田制药公司开发成功，并于1994年在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市。伏格列波糖是一种ɑ-葡萄糖苷酶抑制剂，对麦芽糖酶和蔗糖酶抑制作用较强，对ɑ-淀粉酶抑制作用较弱。伏格列波糖不刺激胰岛素分泌，对肝肾功能影响小。伏格列波糖主要用于餐后血糖的控制，可明显降低餐后2小时的血糖指标。在临床实践中，伏格列波糖用量较少(0.6～0.9mg)，不良反应少，有效率高。

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖也可用于米格列醇的化学全合成。米格列醇是1-脱氧野尻霉素的衍生物，是一种强烈的Q.葡萄糖苷酶抑制剂，由拜耳公司开发的抗II型糖尿病药物。将2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖氧化可制得2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖内酯，而2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖内酯不仅是伏格列波糖的重要中间体，也可以用于制备含有烷基的葡萄糖苷化合物，该类化合物有些具有抗病毒的生理活性。

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖与三氯乙腈反应，可用于合成2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯低温下结构稳定，具有反应活性高，立体选择性好等优点，可用于多种糖类衍生物的合成，为十分重要的中间体。

2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖还可用于合成野尻霉素的替代化合物如氨基乙酰基.2,3,4,6-四-氧-苄基-1,5一二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡萄糖醇，研究表明该化合物及其类似物具有抗HIV、抗癌及抗糖尿病等生物活性；也可用于合成抗老年痴呆的母菝葜皂苷元3-位糖基化衍生物、治疗癌症的氨基乙酰丙酸葡萄糖酯等药物及生物活性物质。另外，通过将Cl位羟基氯化、溴化等方式可制得1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯。

目前，2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖作为重要的医药、化工中间体，一般采用四苄基葡萄糖甲苷通过lewis酸催化的方式水解的制得。工业化上，由于底物不稳定，反应又在短时间内不能完成，导致放大效应突出，有效的转化率低，分离收率在30～40％间不能重现小试50％～60％左右的收率。再考虑到后处理的纯化成本和三废处理成本，总的生产成本很高。

技术实现要素：

本发明的主要目的在于提供一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用，以解决现有技术中2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的合成成本高、收率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法，该连续合成方法包括：将含有2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的产物体系，并将产物体系连续地从连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。

进一步地，上述2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的摩尔比为100：1～1：100，优选为10：1～1：10，进一步优选为2：1～1：2。

进一步地，上述第一反应液还包括第一溶剂，第一溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。

进一步地，上述路易斯酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸和高氯酸中的任意一种或多种。

进一步地，上述第二反应液还包括水和第二溶剂，第二溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。

进一步地，上述酸催化反应的温度为70～150℃，第一反应液和第二反应液在连续化反应设备中的保留时间为20～100min。

进一步地，上述第一反应液中2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的重量含量为5～60％，第一反应液的输送速度为0.1～10kg/min；优选第二反应液中的路易斯酸的重量含量为1～50％，优选第二反应液的输送速度为0.1～10kg/min。

进一步地，上述连续提纯的过程包括：将产物体系连续输送至10～20℃的连续结晶设备中并保留20～100min，得到析晶体系；将析晶体系连续进行过滤，得到滤饼；以及将滤饼进行干燥，得到2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。

进一步地，将上述滤饼在40～50℃下进行干燥。

进一步地，上述连续化反应设备为连续盘管反应器。

根据本发明的另一方面，提供了一种上述任一种的连续合成方法的应用，应用为伏格列波糖制备中的应用、米格列醇制备中的应用、2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用、氨基乙酰基.2,3,4,6-四-氧-苄基-1,5一二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡萄糖醇制备中的应用、母菝葜皂苷元3-位糖基化衍生物制备中的应用、氨基乙酰丙酸葡萄糖酯制备中的应用、1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用、吲哚并吡咯并咔唑衍生物制备中的应用或1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用。

应用本发明的技术方案，采用连续化设备和连续提纯设备来实现反应的连续化进行一级产物连续提纯的目的，一方面利用连续化反应极大的提高了反应速率，降低了副产物生成的比例，提高目标产物的转化率；另一方面采用连续提纯及时将产品分离出产物的酸性体系，防止产品在酸性体系下的进一步破坏，解决了小试时的收率不能在生产中重现的问题，实现目标产品的高收率。由此可见，采用本申请的连续合成方法能够高效地合成并分离2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，因此降低了现有技术中的纯化成本，并且减少了分离纯化所消耗的试剂，降低了三废处理成本。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明的实施例1的得到产品的HPLC分析谱图；

图2示出了根据本发明的实施例2的得到产品的HPLC分析谱图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术所分析的，现有技术合成2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的方法存在合成成本高、收率低的问题，为了解决该问题本申请提供了一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用。

在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法，该连续合成方法包括：将含有2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的第一反应液和含有路易斯酸的第二反应液连续输送至连续化反应设备中以进行酸催化反应，得到含有2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的产物体系，并将产物体系连续地从连续化反应设备中输出至产物连续提纯设备中进行连续提纯，得到2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。

本申请采用连续化设备和连续提纯设备来实现反应的连续化进行一级产物连续提纯的目的，一方面利用连续化反应极大的提高了反应速率，降低了副产物生成的比例，提高目标产物的转化率；另一方面采用连续提纯及时将产品分离出产物的酸性体系，防止产品在酸性体系下的进一步破坏，解决了小试时的收率不能在生产中重现的问题，实现目标产品的高收率。由此可见，采用本申请的连续合成方法能够高效地合成并分离2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，因此降低了现有技术中的纯化成本，并且减少了分离纯化所消耗的试剂，降低了三废处理成本。

上述连续合成方法中物料的输送优选采用自动打料设备，提高了反应过程控制的精确性。

本申请在连续化反应设备中进行的酸催化反应的实质和现有技术中的间歇反应的实质相同，但是由于连续化反应设备存在物料接触效果好、产物堆积少的优势，因此，使得参与反应的2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的摩尔比可应用范围更广，优选上述2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的摩尔比为100：1～1：100，更优选为10：1～1：10，进一步优选为2：1～1：2。

为了提高2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的溶解性，优选上述第一反应液还包括第一溶剂，第一溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。

本申请酸催化反应所应用的路易斯酸可以从现有技术中进行选择，为了保持高效催化，优选上述路易斯酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸和高氯酸中的任意一种或多种。

为了提高2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的接触效率，优选上述第二反应液还包括水和第二溶剂，进一步优选第二溶剂选自水、醋酸、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。利用水和第二溶剂提高路易斯酸的溶解性，同时本领域技术人员可以进一步利用第一溶剂和第二溶剂相溶性，来提高2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的接触效果。

本申请的酸催化反应温度可以参考现有技术，优选上述酸催化反应的温度为70～150℃。同时为了进一步提高产物转化效率，优选上述第一反应液和第二反应液在连续化反应设备中的保留时间为20～100min。

进一步地，上述第一反应液中2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷的重量含量为5～60％，第一反应液的输送速度为0.1～1000g/min；优选第二反应液中的路易斯酸的重量含量为1～50％，优选第二反应液的输送速度为0.1～1000g/min。利用上述条件的控制，使得2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的摩尔比控制在上述范围内，实现高效酸催化反应。其中上述输送速度可以根据连续反应的规模大小进行选择，如果是试验室进行的克数量级的试验，上述输送速度可以在100g/min之内的数据中进行选择；如果是放大至kg数量级的试验，上述输送速度可以在500g～1000g/min的范围内进行数据选择，具体的选择方式可以进一步参考本申请的实施例中示例性说明。

在本申请一种优选的实施例中，上述连续提纯的过程包括：将产物体系连续输送至10～20℃的连续结晶设备中并保留20～100min，得到析晶体系；将析晶体系连续进行过滤，得到滤饼；以及将滤饼进行干燥，得到2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖。通过连续结晶设备对产物体系进行连续结晶处理，使得产物体系中的产物能够及时析晶，避免了2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖长时间在酸性的产物体系中发生变质，导致提纯困难以及产物收率下降。

为了保证产物稳定性以及干燥效率，优选将滤饼在40～50℃下进行干燥。

用于本申请的连续化反应设备可以为连续反应釜或连续盘管反应器，为了更好地保证2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的及时分离，优选上述连续化反应设备为连续盘管反应器。

在本申请又一种典型的实施方式中，提供了一种上述任一种连续合成方法的应用，该应用为伏格列波糖制备中的应用、米格列醇制备中的应用、2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用、氨基乙酰基.2,3,4,6-四-氧-苄基-1,5一二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡萄糖醇制备中的应用、母菝葜皂苷元3-位糖基化衍生物制备中的应用、氨基乙酰丙酸葡萄糖酯制备中的应用、1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用、吲哚并吡咯并咔唑衍生物制备中的应用或1-氯-2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯制备中的应用。将本申请的连续合成方法应用至上述各物质的合成中，一方面提高了上述各物质的合成效率，另一方面降低了上述各物质的合成成本。

以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。

以下各实施例的反应路线如下：

实施例1：

将干燥洁净的1500mL盘管反应器加热至120℃，取1000.0g(1.80mol)A物质与3.0kg乙酸的第一反应液，置于第一打料瓶中。取100g(1.02mol)硫酸、100g(5.56mol)纯化水与3.0kg乙酸的第二反应液置于第二打料瓶中，待盘管温度稳定后开始打料，用于输送第一反应液的自动打料泵的泵速为30.56g/min，用于输送第二反应液的自动打料泵的泵速为24.44g/min，使得A物质和硫酸的摩尔比为1.76：1.0，上述第一反应液和第二反应液在盘管反应器的保留时间为30min。盘管反应器的出料口直接连接连续结晶器和过滤装置，在连续结晶器中10～20℃下冷却析晶，保留时间30min得到析晶体系，之后析晶体系经过滤装置，分离出的滤饼收集后在40～50℃烘干至恒重，得810g产品，纯度98.23％，收率83.1％。

对所得产品进行HPLC分析，得到图1所示的谱图，其中主峰(RT＝9.37min)为产品，即化合物B。

实施例2：

将干燥洁净的50L盘管反应器加热至120℃，制备100.0kg(180mol)A与250.0kg乙酸的第一反应液，置于第一搪瓷釜中。取10kg(102mol)硫酸、10kg(556mol)纯化水与250.0kg乙酸的第二反应液置于第二搪瓷釜中，待盘管反应器温度稳定后开始打料，用于输送第一反应液的自动打料泵的泵速为1.03kg/min，，用于输送第二反应液的自动打料泵的泵速为0.80kg/min，使得A物质和硫酸的摩尔比为1.76：1.0。上述第一反应液和第二反应液在盘管反应器的保留时间为30min。盘管反应器的出料口直接连接连续结晶器和过滤装置，在连续结晶器中10～20℃下冷却析晶，保留时间30min得到析晶体系，之后析晶体系经连续过滤装置，分离出的滤饼收集后在40～50℃烘干至恒重，得81kg产品，纯度98.95％，收率83.1％。

对所得产品进行HPLC分析，得到图2所示的谱图，其中主峰(RT＝9.16min)为产品，即化合物B。

根据实施例1和实施例2的比较可知，小试生产和放大生产的产品纯度、收率相当，说明本工艺基本无放大效应，稳定性强，适合生产应用。且实施例1和2的纯度和收率均较大，说明采用本申请的连续化反应能够使得目标产物具有较高的转化率。

实施例3

与实施例1不同之处在于，用于输送第一反应液的自动打料泵的泵速为48.42g/min，用于输送第二反应液的自动打料泵的泵速为6.58g/min，使得A物质和硫酸的摩尔比为10：1，得700g产品，纯度98.1％，收率71.8％。

实施例4

与实施例1不同之处在于，用于输送第一反应液的自动打料泵的泵速为3.7g/min，用于输送第二反应液的自动打料泵的泵速为51.4g/min，使得A物质和硫酸的摩尔比为1：10，得550g产品，纯度98.2％，收率56.4％。

实施例5

与实施例1不同之处在于，用于输送第一反应液的自动打料泵的泵速为54.6g/min，用于输送第二反应液的自动打料泵的泵速为0.4g/min，使得A物质和硫酸的摩尔比为200：1，得90g产品，纯度98.1％，收率9.2％。传统方法在上述A物质和硫酸的摩尔比为200：1时，所得产物收率也低于10％，这是由于摩尔比例本身造成的反应不充分，而不是由于本申请采用连续化合成方法导致的产物收率降低。

通过对比实施例1、3、4和5，可以看出：当将2,3,4,6-四苄基葡萄糖甲苷和路易斯酸的摩尔比为控制在100：1～1：100的范围内时，产物收率更高，说明反应更高效。

实施例6

与实施例1不同之处在于，第一反应液和第二反应液在盘管反应器的保留时间为20min，得650g产品，纯度98.5％，收率66.4％。

实施例7

与实施例1不同之处在于，第一反应液和第二反应液在盘管反应器的保留时间为100min，得752g产品，纯度98.1％，收率76.7％。

实施例8

与实施例1不同之处在于，第一反应液和第二反应液在盘管反应器的保留时间为15min，得430g产品，纯度98.7％，收率43.9％。传统方法在反应时间为15min时，所得产物收率也在40％左右，这是由于反应时间本身造成的反应不充分，而不是由于本申请采用连续化合成方法导致的产物收率降低。

通过对比实施例1、6、7和8，可以看出：保留时间对于产品的收率具有关键性影响，保留时间不足20min，收率明显降低说明反应不够充分，但是不影响产品的纯度，说明分离效果没有受影响；而保留时间进一步延长至100min后，收率反而下降，说明长时间的保留时间可能会导致产品在酸性体系中的破坏。但是通过和现有技术中的常规收率相比，本申请的收率相对于现有技术还是存在明显的优势。

实施例9

与实施例1不同之处在于，盘管反应器的温度为70℃，得712g产品，纯度98.8％，收率72.7％。

实施例10

与实施例1不同之处在于，盘管反应器的温度为150℃，得663g产品，纯度97.8％，收率67.7％。

实施例11

与实施例1不同之处在于，盘管反应器的温度为160℃，得563g产品，纯度97.4％，收率57.5％。

通过对比实施例1、9、10、11，可以看出：盘管反应器的温度控制对于产品的收率也会产生影响，其中温度控制在70～160℃的范围内均可以取得较高的收率，但是，当温度超过120℃后，温度继续升高并不能有效提高收率。

实施例12

与实施例1不同之处在于，盘管反应器的出料口直接连接连续结晶器和过滤装置，在连续结晶器中10～20℃下冷却析晶，保留时间20min得到析晶体系，得722g产品，纯度99.1％，收率73.7％。

实施例13

与实施例1不同之处在于，盘管反应器的出料口直接连接连续结晶器和过滤装置，在连续结晶器中10～20℃下冷却析晶，保留时间100min得到析晶体系，得811g产品，纯度98.3％，收率82.8％。

实施例14

与实施例1不同之处在于，盘管反应器的出料口直接连接连续结晶器和过滤装置，在连续结晶器中10～20℃下冷却析晶，保留时间15min得到析晶体系，得473g产品，纯度99.5％，收率48.3％。

通过对比实施例1、12、13和14，可以看出：析晶过程的保留时间的延长有利于提高产品的收率，但是保留时间越长产品的纯度会略有下降。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：

本申请采用连续化设备和连续提纯设备来实现反应的连续化进行一级产物连续提纯的目的，一方面利用连续化反应极大的提高了反应速率，降低了副产物生成的比例，提高目标产物的转化率；另一方面采用连续提纯及时将产品分离出产物的酸性体系，防止产品在酸性体系下的进一步破坏，解决了小试时的收率不能在生产中重现的问题，实现目标产品的高收率。由此可见，采用本申请的连续合成方法能够高效地合成并分离2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖，因此降低了现有技术中的纯化成本，并且减少了分离纯化所消耗的试剂，降低了三废处理成本。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。