二膦基金属配合物、制备方法和使用方法与流程

本发明属于有机金属配合物领域，特别是具有抗癌性质并且在生理条件下具有增加的溶解性和稳定性的环金属化二膦基-有机金属配合物。

发明背景

自从开发顺铂以来，已经对铂配合物付出了大量努力以研究它们的抗癌性质并基于这些配合物开发抗癌剂。顺铂及其衍生物用作抗各种形式癌症的化疗剂，各种形式的癌症包括睾丸、膀胱、头和颈、卵巢、乳腺、肺、前列腺和难治性非霍奇金淋巴瘤。然而，基于铂的抗癌药物具有几个缺点。这些包括临床应用期间的毒副作用和耐药性的出现。这些促使开发替代的基于金属的抗癌药物，例如金、铱和钌配合物。近年来，已经报道了铱配合物由于它们的强发光性质用于生物学研究(zhong等人，chemicalscience2015，6，5400-5408；yang等人，chemicalscience，2016，7，3123-3136)和抗癌性质(song等人，j.med.chem.2013，56，6531-6535，liu等人，j.med.chem.2011，54，3011-3026)。lamansky等人的第2005/0214576号美国专利申请公开、lamanksy等人的第7,553,560号美国专利和wo2005/118606描述了有机金属化合物，包括作为有机发光物质的铱(iii)二膦配合物。因此，仍然需要开发用于生物医学应用的具有改善的性质，例如具有抗癌性质的金属配合物或化合物。

本发明的目的是提供抑制癌细胞生长、显示发光性质或其组合的金属配合物或化合物。

本发明的目的还在于提供在生理条件下具有改善的稳定性和溶解性的化合物。

发明概述

提供二膦基-有机金属配合物或化合物，其制备方法和使用方法。所述化合物可具有通式：

其中

r是0至5的整数，包括端值，优选2；

q是1至6的整数，包括端值，优选1；

m是过渡金属，优选铱；

m的氧化态为+1至+7，包括端值，优选+3；

r1’、r2’、r5’和r6’优选独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的c3-c6环烷基、取代的c3-c6环烷基；

r7’和r8’优选独立地为取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基；

a’优选为单键；和

优选地，r3’和r4’一起形成r9’，其中，r9’优选为未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

所述化合物对水解和在还原条件下，例如在生理学还原条件下是稳定的。例如，所述配合物耐受细胞培养基中过量谷胱甘肽的攻击。所述化合物抑制一组癌细胞系的生长或对其显示细胞毒性。任选地，所述化合物包含在生理条件下赋予化合物发光性质的部分。例如，所述化合物可以在细胞环境中发光。

还提供了包含有效量的一种或多种所述化合物的药物组合物。可将所述化合物及其组合物给予有需要的受试者以治疗许多疾病和病症，包括但不限于增殖性病症如癌症。

附图的简要说明

图1是在λex＝410nm(1a·cl)和360nm(8·cl)激发时，在脱气ch3cn中配合物1a·cl和8·cl的吸收/发射光谱(在氩气中)的图。

图2是在零和24小时在meoh中波长对配合物8.cl的吸光度的图。

图3a-3e是加入谷胱甘肽时铱(iii)配合物的nmr光谱。图3a、3b、3c、3d和3e分别显示了2.pf6、3.pf6、5.pf6、7.pf6和8.cl的稳定性。

图4是hela癌细胞摄取1a·cl(1μm)和8·cl(1μm)的时间过程图。通过电感耦合等离子体质谱(icp-ms)测定细胞铱含量。

图5a-5f是给予配合物8.cl后肿瘤大小(5a，5c，5e)或平均体重(5b，5d，5f)对时间的图。图5a，不同腹膜内治疗组中肿瘤的生长曲线。与溶剂对照相比，**，p≤0.05或*，p≤0.1。数据显示为平均值±sem。溶剂对照，n＝5(实线)；配合物8·cl(3mg/kg)，n＝5(虚线)。图5b，在不同的腹膜内治疗组中小鼠治疗后的平均体重与天数的关系。数据显示为平均值±sem。图5c，不同肿瘤内治疗组中肿瘤的生长曲线。图5d，在不同肿瘤内治疗组中小鼠治疗后的平均体重与天数的关系。图5e，不同静脉内治疗组中肿瘤的生长曲线。图5f，不同静脉内治疗组中小鼠治疗后的平均体重与天数的关系。

发明详述

i.定义

应理解，除非另有说明，否则所公开的化合物、组合物和方法不限于特定的合成方法、特定的分析技术或特定的试剂，并且因此可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定形式和实施方案的目的，而不是限制性的。

术语“二膦”和“二膦基”可互换使用，并且是指含有两个磷原子的配体或金属配合物。优选地，磷原子可以螯合，如在配体的情况下，或在金属配合物的情况下螯合中心金属原子。

如本文所用，“取代的”是指本文所述化合物或官能团的所有允许的取代基。在最广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支化和非支化、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括但不限于卤素、羟基或含有任何数目碳原子，优选1-14个碳原子的任何其它有机基团，并且任选地包含一个或多个杂原子，例如线性、支化或环状结构形式的氧、硫或氮基团。代表性取代基包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、c3-c20环、取代的c3-c20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽和多肽基团。这种烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷硫基、取代的烷硫基、苯硫基、取代的苯硫基、芳硫基、取代的芳硫基、氰基、异氰基、取代的异氰基、羰基、取代的羰基、羧基、取代的羧基、氨基、取代的氨基、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酸、磷酰基、取代的磷酰基、膦酰基、取代的膦酰基、多芳基、取代的多芳基、c3-c20环、取代的c3-c20环、杂环、取代的杂环、氨基酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、肽和多肽基团可以进一步被取代。

诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。应当理解，“取代”或“取代的”包括隐含的前提条件，即这种取代符合取代的原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即不会自发经历例如重排、环化、消除等转化的化合物。

如本文所用，“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选形式中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为c1-c30，对于支链为c3-c30)，优选为20或更少，更优选为15或更少，最优选10或更少。烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。

同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有5、6或7个碳。在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有一个或多个取代基取代氢的烷基部分。这些取代基包括但不限于卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族或杂芳族部分。

除非另外说明碳原子数，否则本文所用的“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。在整个申请中，优选的烷基是低级烷基。在优选的形式中，本文中称为烷基的取代基是低级烷基。

“烷基”包括在烃基以及杂烷基的一个或多个碳原子上的一个或多个取代。合适的取代基包括但不限于卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；-nrr'，其中r和r'独立地是氢、烷基或芳基，并且其中氮原子任选地被季铵化；-sr，其中r是氢、烷基或芳基；-cn；no2；-cooh；羧酸酯；-cor、-coor或con(r)2，其中r是氢、烷基或芳基；叠氮化物、芳烷基、烷氧基、亚氨基、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、醚、磺酰基、磺酰胺基、杂环基、芳族或杂芳族部分、卤代烷基(如-cf3、ch2-cf3、-ccl3)；-cn；-ncococh2ch2；-ncocochch；-ncs；及其组合。

本领域技术人员将理解，如果合适，烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括卤素、羟基、硝基、硫醇、氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基、以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、卤代烷基、-cn等。环烷基可以以相同的方式被取代。

如本文所用，“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链，或环状含碳基团，或其组合。合适的杂原子包括但不限于o、n、si、p和s，其中氮、磷和硫原子任选被氧化，并且氮杂原子任选被季铵化。

术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”，“芳氧基(aroxy)”或“芳氧基(aryloxy)”通常描述由式-or^v表示的化合物，其中r^v包括但不限于取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂烷基、烷基芳基、烷基杂芳基。

本文所用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指如上定义的烷基，其上连接有氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-o-烷基、-o-烯基和-o-炔基中的一种表示。如果化合价允许，术语烷氧基还包括至少一个碳原子上连接有氧基的环烷基、杂环基、环烯基、杂环烯基和芳基烷基。“低级烷氧基”基团是含有1至6个碳原子的烷氧基基团。

术语“取代的烷氧基”是指具有一个或多个取代基的烷氧基，所述取代基取代烷氧基主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

本文所用的术语“烯基”是具有2至24个碳原子的烃基和含有至少一个碳-碳双键的结构式。诸如(ab)c＝c(cd)的不对称结构旨在包括e异构体和z异构体两者。这可以在本文的结构式中推测，其中存在不对称烯烃，或者可以通过键符号c明确指出。

本文所用的术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基和含有至少一个碳-碳三键的结构式。

本文所用的术语“芳基”是任何c5-c26碳基芳族基团、稠合芳族、稠合杂环或双芳族环系。如本文所用，广泛定义的“芳基”包括5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基团，包括但不限于苯、萘、蒽、菲、芘、心环烯、蔻等。“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共用的(即，“稠合环”)其中至少一个环是芳族的，例如，另一个环状环或其它的多个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环。芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。

术语“取代的芳基”是指芳基，其中一个或多个芳环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、羰基(如酮、醛、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、亚氨基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基(如cf3、-ch2-cf3、-ccl3)、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

“杂环”、“杂环的”和“杂环基”可互换使用，是指通过含有3-10个环原子，优选5-6个环原子的单环或双环的环碳或氮原子连接的环状基团，由碳和1至4个杂原子组成，每个杂原子选自非过氧化物氧、硫和n(y)，其中y不存在或者是h、o、c1-c10烷基、苯基或苄基，并且任选地含有1-3个双键并任选地被一个或多个取代基取代。根据定义，杂环基与杂芳基不同。杂环的实例包括，但不限于哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、2h-吡咯基、4h-喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、6h-1,2,5-噻二嗪基。杂环基团可任选地被一个或多个如上对烷基和芳基所定义的取代基取代。

术语“杂芳基”是指c5-c26元芳族、稠合芳族、双芳族环系或其组合，其中一个或多个芳环结构上的一个或多个碳原子已经被杂原子取代。合适的杂原子包括但不限于氧、硫和氮。如本文所用，广泛定义的“杂芳基”包括5-、6-、7-、8-、9-、10-、14-、18-和24-元单环芳族基团，其可包括一至四个杂原子、例如、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。杂芳基也可称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环状环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环(即“稠合环”)是共用的，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环状环或其它多个环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环或其组合。杂芳基环的实例包括，但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、3h-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基和呫吨基。对于“取代的杂芳基”，一个或多个环可以如下所定义被取代。

术语“取代的杂芳基”是指，其中一个或多个杂芳环上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代的杂芳基，所述取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、羰基(如酮、醛、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、亚氨基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基(如cf3、-ch2-cf3、-ccl3)、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“取代的烯基”是指具有一个或多个取代基的烯基部分，所述取代基取代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“取代的炔基”是指具有一个或多个取代基的炔基部分，所述取代基取代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

本文所用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”是如上定义的环烷基，其中环的至少一个碳原子被杂原子，例如但不限于氮、氧、硫或磷取代。

本文所用的术语“芳烷基”是具有连接到芳族基团的如上定义的烷基、炔基或烯基基团的芳基基团。芳烷基基团的实例是苄基基团。

本文所用的术语“羟烷基基团”是至少一个氢原子被羟基基团取代的上述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。

术语“烷氧基烷基基团”定义为至少一个氢原子被上述烷氧基基团取代的上述烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。

如本文所用，“羰基”是本领域公认的并且包括可由以下通式表示的这些部分：

其中x是键，或代表氧或硫，并且r代表氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、-(ch2)m-r”或药学上可接受的盐、r'代表氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基或-(ch2)m-r”；r”表示羟基基团、取代或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围为1至8的整数。当x为氧且r如上所定义时，该部分也称为羧基基团。当x是氧且r是氢时，该式代表‘羧酸’。当x是氧且r’是氢时，该式代表‘甲酸酯’。当x是氧且r或r’不是氢时，该式代表“酯”。通常，当上式的氧原子被硫原子取代时，该式代表“硫代羰基”基团。当x是硫且r或r’不是氢时，该式代表‘硫代酯’。当x是硫且r是氢时，该式代表‘硫代羧酸’。当x是硫且r’是氢时，该式代表硫代甲酸酯。当x是键且r不是氢时，上式代表“酮”。当x是键且r是氢时，上式代表“醛”。

术语“取代的羰基”是指如上定义的羰基，其中在r、r’或部分连接的基团中的一个或多个氢原子独立地被取代。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“羧基”如上式所定义

并且更具体地由式-r^ivcooh定义，其中r^iv是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、芳基或杂芳基。在优选形式中，直链或支链烷基、烯基和炔基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链烷基为c1-c30，对于支链烷基为c3-c30，对于直链烯基和炔基为c2-c30，对于支链烯基和炔基为c3-c30)，优选20或更少，更优选15或更少，最优选10或更少。同样，优选的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有5、6或7个碳。

术语“取代的羧基”是指如上定义的羧基，其中r^iv中的一个或多个氢原子被取代。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“苯氧基”是本领域公认的，并且是指式-or^v的化合物，其中r^v是(即-o-c6h5)。本领域技术人员认识到苯氧基是一种芳氧基类。

术语“取代的苯氧基”是指如上定义的苯氧基基团，其具有一个或多个取代基取代苯环的一个或多个碳上的一个或多个氢原子。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

本文可互换使用的术语“芳氧基(aroxy)”和“芳氧基(aryloxy)”由-o-芳基或-o-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如本文所定义。

本文可互换使用的术语“取代的芳氧基(substitutedaroxy)”和“取代的芳氧基(substitutedaryloxy)”代表-o-芳基或-o-杂芳基，其具有一个或多个取代基取代芳基和杂芳基的一个或多个环原子上的一个或多个氢原子，如本文所定义。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“烷硫基”是指如上定义的烷基基团，其上连接有硫基团。“烷硫基”部分由-s-烷基表示。代表性的烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基等。术语“烷硫基”还包括其上连接有硫基团的环烷基基团。

术语“取代的烷硫基”是指具有一个或多个取代基取代烷硫基主链的一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子的烷硫基基团。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“苯硫基”是本领域公认的，并且是指-s-c6h5，即与硫原子连接的苯基基团。

术语“取代的苯硫基”是指如上定义的苯硫基基团，其具有一个或多个取代基取代苯环的一个或多个碳上的氢。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

“芳硫基”是指-s-芳基或-s-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如本文所定义。

术语“取代的芳硫基”表示-s-芳基或-s-杂芳基，其具有一个或多个取代基取代如本文所定义的芳基和杂芳基环的一个或多个环原子上的氢原子。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“酰胺”或“酰胺基”可互换使用，指“未取代的酰胺基”和“取代的酰胺基”，并且由通式表示：

其中，e不存在、或e为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、其中独立地e、r和r'各自独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、-(ch2)m-r”’或r和r’与它们所连接的n原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；r”’代表羟基基团、取代或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m是零或范围为1至8的整数。在优选的形式中，r和r’中只有一个可以是羰基，例如r和r’与氮一起不形成酰亚胺。在优选的形式中，r和r’各自独立地表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或-(ch2)m-r”’。当e是氧时，形成氨基甲酸酯。如本领域普通技术人员所理解的，氨基甲酸酯不能与另一种化学物质连接，例如以形成氧-氧键或其它不稳定的键。

术语“磺酰基”由下式表示

其中e不存在、或e是烷基、烯基、炔基、芳烷基、烷基芳基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、其中e、r独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的胺、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、-(ch2)m-r”’或e和r与它们所连接的s原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；r”’代表羟基基团、取代或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m是零或范围为1至8的整数。在优选的形式中，e和r中只有一个可以是取代或未取代的胺，以形成“磺酰胺”或“磺酰胺基”。取代或未取代的胺如上所定义。

术语“取代的磺酰基”表示其中e、r或两者独立地被取代的磺酰基。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“磺酸”是指如上定义的磺酰基，其中r是羟基，并且e不存在，或e是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。

术语“硫酸酯”是指如上定义的磺酰基，其中e为不存在、氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，如上所定义，并且r独立地为羟基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，如上所述。如本领域普通技术人员所理解的，当e是氧时，硫酸酯不能与另一种化学物质连接，例如以形成氧-氧键或其它不稳定的键。

术语“磺酸酯”是指如上定义的磺酰基，其中e是如上定义的氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，并且r是独立的氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代或未取代的胺、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、-(ch2)m-r”’，r”’表示羟基基团、取代或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m是零或范围为1至8的整数。如本领域普通技术人员所理解的，当e是氧时，磺酸酯不能与另一种化学物质连接，例如以形成氧-氧键，或其它不稳定的键。

术语“氨磺酰基”是指由下式表示的磺酰胺或磺酰胺

其中e不存在，或e是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基，其中独立地e、r和r’各自独立地表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、-(ch2)m-r”’或r和r’与它们所连接的n原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；r”’代表羟基基团、取代或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m是零或范围为1至8的整数。在优选的形式中，r和r'中只有一个可以是羰基，例如r和r'与氮一起不形成酰亚胺。

术语“膦酰基”由下式表示

其中e不存在，或e是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基，其中，独立地e，r^vi和r^vii独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、-(ch2)m-r”’或r和r”’与它们所连接的p原子一起形成在环结构中具有3至14个原子的杂环；r”’代表羟基基团、取代或未取代的羰基基团、芳基、环烷基环、环烯基环、杂环或多环；并且m为零或范围为1至8的整数。

术语“取代的膦酰基”代表膦酰基，其中e、r^vi和r^vii独立地被取代。这些取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“磷酰基”定义为膦酰基，其中e为如上定义的不存在、氧、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基，并且独立地e，r^vi和r^vii独立地为如上定义的羟基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基或取代的芳氧基。如本领域普通技术人员所理解的，当e是氧时，磷酰基不能与另一种化学物质连接，例如以形成氧-氧键或其它不稳定的键。当e，r^vi和r^vii被取代时，取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。

术语“多芳基”是指包含两个或更多个芳基、杂芳基及其组合的化学部分。芳基、杂芳基及其组合通过单键、醚、酯、羰基、酰胺、磺酰基、磺酰胺、烷基、偶氮及其组合稠合或连接。当涉及两个或更多个杂芳基时，化学部分可称为“多杂芳基”。

术语“取代的多芳基”是指其中一个或多个芳基、杂芳基被一个或多个取代基取代的多芳基，所述取代基包括但不限于卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、甲硅烷基、醚、酯、硫代羰基(如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基(或季铵化氨基)、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、烷基芳基、卤代烷基、-cn、芳基、杂芳基及其组合。当涉及两个或更多个杂芳基时，化学部分可称为“取代的多杂芳基”。

术语“c3-c20环状”是指取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、具有3-20个碳原子的取代或未取代的杂环基，如几何约束所允许的。环状结构由单环或稠环体系形成。取代的环烷基、环烯基、环炔基和杂环基如上文分别对烷基、烯基、炔基和杂环基的定义取代的。

如本文所用的术语“醚”由式aoa¹表示，其中a和a¹可以独立地是上述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团。

本文所用的术语“氨基甲酸酯”由式oc(o)nrr’表示，其中r和r’可独立地为上述氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。

本文所用的术语“甲硅烷基基团”由式-sirr’r”表示，其中r、r’和r”可独立地为上述氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基基团。

术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”可互换使用，并由-oh表示。

术语“硫醇”和“巯基”可互换使用，并由-sh表示。

术语“氧代”是指与碳原子键合的＝o。

术语“氰基”和“腈”可互换使用以指代-cn。

术语“硝基”是指-no2。

术语“磷酸酯”是指-o-po3。

术语“叠氮化物”或“叠氮基”可互换使用，以指代-n3。

所公开的化合物和取代基基团可以独立地具有两个或多个上面列出的基团。例如，如果化合物或取代基基团是直链烷基基团，则烷基基团的一个氢原子可以被羟基基团、烷氧基基团等取代。取决于所选择的基团，第一基团可以结合在第二基团中或者，供选择地，第一基团可以悬垂(即，连接)在第二基团上。例如，对于短语“包含酯基基团的烷基基团”，酯基基团可以结合在烷基基团的主链内。供选择地，酯可以连接到烷基基团的主链上。选择的基团(多个基团)的性质将确定第一基团是嵌入还是连接到第二基团。

化合物和取代基可以独立地被上述“取代”定义中描述的取代基取代。

当应用于本文所述的化合物、抗肿瘤药和药物组合物时，术语“有效量”和“治疗有效量”可互换使用，是指产生期望治疗结果必需的量。例如，有效量是有效治疗、治愈或缓解针对其给予组合物和/或抗肿瘤药物或药物组合物的疾病症状的水平。对所寻求的特定治疗目标有效的量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病及其严重性和/或发展的阶段/进展；所用特定化合物和/或抗肿瘤药物或药物组合物的生物利用度和活性；给予的途径或方法以及受试者上的引入位置；特定组合物的清除率和其它药代动力学特性；治疗的持续时间；接种方案；与特定组成组合使用或同时使用的药物；被治疗的受试者的年龄、体重、性别、饮食、生理和一般健康状况；以及相关科学领域的技术人员所熟知的相似因素。剂量的一些变化必然会根据被治疗的受试者的状况而发生，并且医生或其它给予治疗的个体在任何情况下将确定个体患者的合适剂量。

术语“抑制”意指减少或降低活性或表达。这可以是完全抑制或部分抑制活性或表达。可以将抑制与对照或标准水平进行比较。抑制可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、1582％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％。

“药学上可接受的”是指在生物学上或其它方面不期望的材料，即，该材料可与所选化合物一起给予受试者，而不会引起任何不期望的生物学效应或以有害的方式与包含该材料的药物组合物的任何其它组分相互作用。

如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指阻止或抑制或试图阻止或抑制疾病的发展或进展和/或引起或试图引起疾病和/或其症状的减少、抑制、消退或缓解。如本领域技术人员所理解的，可以使用各种临床和科学方法和测定来评估感染的发展或进展，并且类似地，可以使用各种临床和科学方法和测定来评估感染或其症状的减少、消退、或缓解。“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防止性措施。需要治疗的人包括那些已经感染的人以及那些易患疾病的人或那些要预防疾病的人。

ii.化合物

a.二膦基金属配合物

公开了二膦基-有机金属配合物或化合物。在某些形式中，所述化合物具有下式：

其中：

r是0至5的整数，包括端值，优选2；

q是1至6的整数，包括端值，优选1；

m是过渡金属，优选铱；

m的氧化态为+1至+7，包括端值，优选+3；

r1’、r2’、r3’、r4’、r5’、r6’、r7’和r8’独立地为氢、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基，优选r1’、r2’、r5’和r6’是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的c3-c6环烷基、取代的c3-c6环烷基；r7’和r8’独立地是取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基；

a’是键、不存在、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基或未取代的膦酰基，优选键，其中所述键是单键。

在某些形式中，r3’和r4’一起形成r9’，其中，

r9’为未取代的亚烷基、取代的亚烷基、未取代的烷基、取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基或未取代的膦酰基，优选未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基，更优选未取代的c1-c6亚烷基。r9’可以是未取代的c1亚烷基、取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基、取代的c4亚烷基、未取代的c5亚烷基、取代的c5亚烷基、未取代的c6亚烷基或取代的c6亚烷基。优选地，r9’可以是未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

在一些形式中，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶或2-苯基吡啶、2-苯基吡啶、2-(2,4-二氟苯基)吡啶、2-(2,4)-二氟苯基)-4-氟吡啶、卤素取代的2-苯基吡啶、氟取代的2-苯基吡啶、2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶。

在一些形式中，m不是铱。

在一些形式中，p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起不形成1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷或1，2-双(二苯基膦基)甲烷，并且其中r1’、r2’、r5’和r6’中的至少一个不是对甲苯基、苯基或烷氧基。

在一些形式中，(i)r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶或2-苯基吡啶、2-苯基吡啶、2-(2,4-二氟苯基)吡啶、2-(2,4-二氟苯基)-4-氟吡啶、卤素取代的2-苯基吡啶、氟取代的2-苯基吡啶、2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶；(ii)m不是铱；(iii)p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起不形成1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷或1,2-双(二苯基膦基)甲烷，并且r1’、r2’、r5’和r6’中的至少一个不是对甲苯基、苯基或烷氧基；或(iv)其组合。

在一些形式中，(i)r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶或2-苯基吡啶、2-苯基吡啶、2-(2,4-二氟苯基)吡啶、2-(2,4-二氟苯基)-4-氟吡啶、卤素取代的2-苯基吡啶、氟取代的2-苯基吡啶、2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶；(ii)m不是铱；和(iii)p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起不形成1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷或1，2-双(二苯基膦基)甲烷，并且r1’、r2’、r5’和r6’中的至少一个不是对甲苯基、苯基或烷氧基。

在一些形式中，当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,2-双(二苯基膦基)乙烷时，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶或2-苯基吡啶。在一些形式中，当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,3-双(二苯基膦基)丙烷时，r7’-a’-r8’不是2-苯基吡啶。在一些形式中，当m是铱时，r1’、r2’、r5’和r6’是对甲苯基，并且r3’和r4’一起形成1,1’-联萘，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶。在一些形式中，当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,2-双(二苯基膦基)甲烷时，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)-4-氟吡啶。在一些形式中，当m是铱时，r1’、r2’、r5’和r6’是苯基，并且r3’和r4’一起形成苯、乙烯或二甲基二苯基硅烷，r7’-a’-r8’不是卤素取代的2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶。在一些形式中，当m是铱并且r1’、r2’、r3’、r4’、r5’和r6’是烷氧基、c1-c5烷氧基或乙氧基时，r7’-a’-r8’不是卤素取代的2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶。

在一些形式中，(i)当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,2-双(二苯基膦基)乙烷时，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶或2-苯基吡啶；(ii)当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,3-双(二苯基膦基)丙烷时，r7’-a’-r8’不是2-苯基吡啶；(iii)当m是铱时，r1’、r2’、r5’和r6’是对甲苯基，并且r3’和r4’一起形成1,1’-联萘，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶；(iv)当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,2-双(二苯基膦基)甲烷时，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)-4-氟吡啶；(v)当m是铱时，r1’、r2’、r5’和r6’是苯基，并且r3’和r4’一起形成苯、乙烯或二甲基二苯基硅烷，r7’-a’-r8’不是卤素取代的2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶；(vi)当m是铱并且r1’、r2’、r3’、r4’、r5’和r6’是烷氧基、c1-c5烷氧基或乙氧基时，r7’-a’-r8’不是卤素取代的2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶；或(vii)其组合。

在一些形式中，(i)当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,2-双(二苯基膦基)乙烷时，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶或2-苯基吡啶；(ii)当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,3-双(二苯基膦基)丙烷时，r7’-a’-r8’不是2-苯基吡啶；(iii)当m是铱时，r1’、r2’、r5’和r6’是对甲苯基，并且r3’和r4’一起形成1,1’-联萘，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)吡啶；(iv)当m是铱并且p(r1’r2’r3’)和p(r4’r5’r6’)一起形成1,2-双(二苯基膦基)甲烷时，r7’-a’-r8’不是2-(2,4-二氟苯基)-4-氟吡啶；(v)当m是铱时，r1’、r2’、r5’和r6’是苯基，并且r3’和r4’一起形成苯、乙烯或二甲基二苯基硅烷，r7’-a’-r8’不是卤素取代的2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶；和(vi)当m是铱并且r1’、r2’、r3’、r4’、r5’和r6’是烷氧基、c1-c5烷氧基或乙氧基时，r7’-a’-r8’不是卤素取代的2-苯基吡啶或氟取代的2-苯基吡啶。

在一些形式中，m选自铱、铑、钴、铁、钌、锇、镍、钯、铂、锰、锝、铼、铬、钼、钨、钒、铌、钽、钛、锆、铪、钪、钇、铜、银、金和锌。优选地，m是铱。

在一些形式中，r7’和r8’独立地是取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基。示例性的芳基或杂芳基基团包括但不限于苯、萘、噻吩、苯并噻吩、蒽、芘、呋喃、嘧啶、吡咯、吡啶、芴、咔唑、碳硼烷、异喹啉、1-异喹啉、2-喹啉、和苯并噻唑。

在一些形式中，r3’和r4’一起形成r9’，其中r9’是未取代的亚烷基、取代的亚烷基、未取代的烷基、取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基或未取代的炔基。

在一些形式中，a’是单键；并且r1’、r2’、r3’、r4’、r5’、r6’、r7’和r8’独立地是取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基或未取代的c3-c20环炔基。

在一些形式中，r7’和r8’独立地是芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基或未取代的多杂芳基。

在一些形式中，m是铱，并且铱的氧化态是+3。在一些形式中，化合物还包含抗衡离子。在一些形式中，q为1，并且r为2。在一些形式中，r9’为未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基。

在一些形式中，每个r7’独立地是未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的多杂芳基或取代的多杂芳基，其中未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的多杂芳基或取代的多杂芳基包含一个或多个氮原子。

在一些形式中，每个r8’独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的多芳基或取代的多芳基。

在一些形式中，r1’、r2’、r5’和r6’独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的多芳基、取代的多芳基、独立地是取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基或未取代的c3-c20环炔基。

在一些形式中，每个r7’独立地是未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的多杂芳基或取代的多杂芳基，其中未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的多杂芳基或取代的多杂芳基包含一个或多个氮原子；每个r8’独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的多芳基或取代的多芳基；r1’、r2’、r5’和r6’独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的多芳基、取代的多芳基、独立地是取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基或未取代的c3-c20环炔基；或其组合。

在一些形式中，每个r7’独立地是未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的多杂芳基或取代的多杂芳基，其中未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的多杂芳基或取代的多杂芳基包含一个或多个氮原子；每个r8’独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的多芳基或取代的多芳基；并且r1’、r2’、r5’和r6’独立地是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的多芳基、取代的多芳基、独立地是取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基或未取代的c3-c20环炔基。

在一些形式中，该化合物具有下式：

其中r1-r36可独立地为氢、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基；r37可以是如上所述的r9’；n可以是+1或+2；y可以是+1或+2；a是抗衡离子；和b可以是-1或-2。在一些形式中，n可以是+1；b可以是-1；和y可以是1。

在一些形式中，r1-r36可以独立地是取代的烷基、未取代的烷基或氢。在一些形式中，r1-r36可各自为氢。在一些形式中，a是cl、六氟磷酸盐(pf6)、三甲磺酸盐(otf)或药学上可接受的阴离子。在式ii的一些形式中，r7和r15可以独立地是c1-c4取代的烷基或未取代的烷基。

在一些形式中，r37优选是未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基，更优选是未取代的c1-c6亚烷基；r9’可以是未取代的c1亚烷基、取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基、取代的c4亚烷基、未取代的c5亚烷基、取代的c5亚烷基、未取代的c6亚烷基或取代的c6亚烷基。优选r9’可以是未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

在一些形式中，该化合物具有下式：

其中r1-r56可独立地为氢、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基；r57是如上所述的r9’；n可以是+1或+2；y可以是+1或+2；a是抗衡离子；和b可以是-1或-2。在一些形式中，n可以是+1；b可以是-1；和y可以是1。

在一些形式中，r1-r56可以独立地是取代的烷基、未取代的烷基或氢。在一些形式中，r1-r56可各自为氢。在一些形式中，a是cl、pf6、otf或药学上可接受的阴离子。

在一些形式中，r57优选是未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基，更优选是未取代的c1-c6亚烷基；r9’可以是未取代的c1亚烷基、取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基、取代的c4亚烷基、未取代的c5亚烷基、取代的c5亚烷基、未取代的c6亚烷基或取代的c6亚烷基。优选r9’可以是未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

在一些形式中，该化合物具有下式：

其中r1-r44独立地为氢、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基；r45是如上所述的r9’；n可以是+1或+2；y可以是+1或+2；a是抗衡离子；和b可以是-1或-2。在一些形式中，n可以是+1；b可以是-1；和y可以是1。

在一些形式中，r1-r54可以独立地是取代的烷基、未取代的烷基或氢。在一些形式中，r1-r54可各自为氢。在一些形式中，a是cl、pf6、otf或药学上可接受的阴离子。

在一些形式中，r45优选是未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基，更优选是未取代的c1-c6亚烷基。r9’可以是未取代的c1亚烷基、取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基、取代的c4亚烷基、未取代的c5亚烷基、取代的c5亚烷基、未取代的c6亚烷基或取代的c6亚烷基。优选地，r9’可以是未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

在一些形式中，该化合物具有下式：

其中r1-r40独立地为氢、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基；r41是如上所述的r9’；n可以是+1或+2；y可以是+1或+2；a是抗衡离子；和b可以是-1或-2。在一些形式中，n可以是+1；b可以是-1；和y可以是1。

在一些形式中，r1-r36可以独立地是取代的烷基、未取代的烷基或氢。在一些形式中，r1-r36可各自为氢。在一些形式中，a是cl、pf6、otf或药学上可接受的阴离子。

在一些形式中，r41优选是未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基，更优选是未取代的c1-c6亚烷基。r9’可以是未取代的c1亚烷基、取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基、取代的c4亚烷基、未取代的c5亚烷基、取代的c5亚烷基、未取代的c6亚烷基或取代的c6亚烷基。优选地，r9’可以是未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

在一些形式中，该化合物具有下式：

其中r1-r34独立地为氢、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的c3-c20环烷基、未取代的c3-c20环烷基、取代的多芳基、未取代的多芳基、取代的多杂芳基、未取代的多杂芳基、取代的c3-c20杂环基、未取代的c3-c20杂环基、取代的c3-c20环烯基、未取代的c3-c20环烯基、取代的c3-c20环炔基、未取代的c3-c20环炔基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烯基、未取代的烯基、取代的炔基、未取代的炔基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的烷硫基、未取代的烷硫基、取代的芳硫基、未取代的芳硫基、取代的羰基、未取代的羰基、取代的羧基、未取代的羧基、取代的氨基、未取代的氨基、取代的酰胺基、未取代的酰胺基、取代的磺酰基、未取代的磺酰基、取代的磺酸、未取代的磺酸、取代的磷酰基、未取代的磷酰基、取代的膦酰基、未取代的膦酰基、卤素、氰基或羟基；r35是如上所述的r9’；n可以是+1或+2；y可以是+1或+2；a是抗衡离子；和b可以是-1或-2。在一些形式中，n可以是+1；b可以是-1；和y可以是1。

在一些形式中，r1-r36可以独立地是取代的烷基，未取代的烷基或氢。在一些形式中，r1-r36可各自为氢。在一些形式中，a是cl、pf6、otf或药学上可接受的阴离子。

在一些形式中，r35优选是未取代的c1-c6亚烷基或取代的c1-c6亚烷基，更优选是未取代的c1-c6亚烷基。r9’可以是未取代的c1亚烷基、取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基、取代的c4亚烷基、未取代的c5亚烷基、取代的c5亚烷基、未取代的c6亚烷基或取代的c6亚烷基。优选地，r9’可以是未取代的c1亚烷基、未取代的c2亚烷基、未取代的c3亚烷基、未取代的c4亚烷基或未取代的c5亚烷基。

在一些方面，该化合物可以是[(苯基吡啶)2ir(dppe)]pf6、[(苯基吡啶)2ir(dppe)]cl、[(苯基吡啶)2ir(dcpe)]pf6、[(苯基吡啶)2ir(dcpe)]cl、[(苯基吡啶)2ir(dppp)]pf6、[(苯基吡啶)2ir(dppp)]cl、[(2-苯基苯并噻唑)2ir(dppe)]pf6、[(2-苯基苯并噻唑)2ir(dppe)]cl、[(2-苯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑)2ir(dppe)]pf6、[(2-苯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑)2ir(dppe)]cl、[(1-(2-萘基)异喹啉)2ir(dppe)]pf6、[(1-(2-萘基)异喹啉)2ir(dppe)]cl、[(1-(2-噻吩基)异喹啉)2ir(dppe)]pf6、[(1-(2)-噻吩基)异喹啉)2ir(dppe)]cl、[(2-(2-萘基)吡啶)2ir(dppe)]pf6、[(2-(2-萘基)吡啶)2ir(dppe)]pf6、[(4-甲基-2-(2-噻吩基)-喹啉)2ir(dppe)]pf6、[(4-甲基-2-(2-噻吩基)-喹啉)2ir(dppe)]pf6、[(4-正丁基苯基吡啶)2ir(dppe)]cl或[(4-正丁基苯基吡啶)2ir(dppe)]pf6。dppe、dcpe和dppp分别代表1,2-二苯基膦基乙烷、1,2-二环己基膦基乙烷和1,3-二苯基膦基丙烷。

在一些方面，二膦基配合物可以是环金属化配合物或非环金属化配合物。优选地，二膦基配合物是环金属化的。

该化合物对水解和在还原条件下，例如在生理学还原条件下稳定。该化合物对一组癌细胞系显示出细胞毒性。任选地，化合物包含引起发光的部分。

上述定义中的每种化合物旨在并且应该被认为是在本文中具体公开的。此外，在上述定义中可以识别的每个子组旨在并且应该被认为在本文中具体公开。因此，特别考虑的是，任何化合物或化合物的子组可以特别包括在内或排除在使用之外，或者包括在化合物列表中或从化合物列表中排除。例如，具有本文所述的结构、或在本文的表或实施例中提及的本文所述的任何一种或多种化合物可以具体地包括、排除或以任何组合结合在这些化合物的组或子组中。这些特定的组、子组，内含物和排除物可以应用于本文所述的组合物和方法的任何方面。例如，一组具体排除一种或多种特定化合物的化合物可用于或应用于化合物本身(例如，一系列或一组化合物)、包含该化合物的组合物(包括例如，药物组合物)、任何一种或多种公开的方法，或这些的组合。具有这种特定内含物和排除物的化合物的不同组和子组可以在化合物本身、包含一种或多种化合物的组合物或任何公开的方法的上下文中使用或应用。所有这些不同的化合物组和子组-以及不同的化合物组、组合物和使用或应用这些化合物的方法-是具体和单独考虑的，并且应该被认为是具体和单独描述的。例如，化合物1a.pf6([(苯基吡啶)2ir(dppe)]pf6)和化合物1c·pf6([(苯基吡啶)2ir(dppp)]pf6)可以作为组或单独具体包括在任何化合物本身(例如，一系列或一组化合物)、包含该化合物的组合物(例如，包括药物组合物)或任何一种或多种公开的方法或这些的组合中或从其中被排除。

在一些形式中，所述化合物可具有以下化学结构。

[irⁱⁱⁱ(苯基吡啶)2(dppe)](1a·cl/1a·pf6)

[irⁱⁱⁱ(苯基吡啶)2(dcpe)](1b·cl/1b·pf6)

[irⁱⁱⁱ(苯基吡啶)2(dppp)](1c·cl/1c·pf6)

[irⁱⁱⁱ(2-苯基苯并噻唑)2(dppe)](2·cl/2·pf6)

[irⁱⁱⁱ(2-苯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑)2(dppe)](3·cl/3·pf6)

[irⁱⁱⁱ(1-(2-萘基)异喹啉)2(dppe)](4·cl/4·pf6)

[irⁱⁱⁱ(1-(2-噻吩基)异喹啉)2(dppe)](5·cl/5·pf6)

[irⁱⁱⁱ(2-(2-萘基)吡啶)2(dppe)](6·cl/6·pf6)

[irⁱⁱⁱ(4-甲基-2-(2-噻吩基)-喹啉)2(dppe)](7·cl/7·pf6)

[irⁱⁱⁱ(4-正丁基苯基吡啶)2(dppe)](8·cl/8·pf6)

iii.制剂

本文所述的二膦基化合物可以配制用于肠内、肠胃外、局部或肺部给予。所述化合物可与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合，所述载体和/或赋形剂被认为是安全有效的，并且可以给予个体而不会引起不希望的生物学副作用或不希望的相互作用。载体是药物制剂中存在的除活性成分或多种活性成分以外的所有组分。参见，例如，由pub.co.，easton，pa最新出版的e.w.martinmack的remington'spharmaceuticalsciences，其公开了典型的载体和制备药物组合物的常规方法，所述药物组合物可与本文所述化合物的制剂的制备一起使用，并且其通过引用并入本文。这些最典型是用于向人类给予组合物的标准载体。在一个方面，人和非人，包括诸如无菌水、盐水和生理ph缓冲溶液的溶液。其它化合物将根据本领域技术人员使用的标准程序给予。

这些组合物可以采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。

1.肠胃外制剂

本文所述的化合物可以配制用于肠胃外给予。例如，肠胃外给予可包括如下给予患者：静脉内地、真皮内地、动脉内地、腹膜内地、病灶内地、颅内地、关节内地、前列腺内地、胸膜内地、气管内地、玻璃体内地、肿瘤内地、肌肉内地、皮下地、结膜下地、囊泡内地、心包内地、脐带内地、通过注射和通过输注。

可以使用本领域已知的技术将肠胃外制剂制备成水性组合物。通常，这种组合物可以制备成可注射制剂，例如溶液或悬浮液；适于在注射前加入重构介质后制备溶液或悬浮液的固体形式；乳液，例如油包水(w/o)乳液、水包油(o/w)乳液及其微乳液、脂质体或乳脂体(emulsome)。

如果用于静脉内给予，则将组合物包装在无菌等渗水性缓冲液的溶液中。必要时，组合物还可包含增溶剂。组合物的组分以单位剂量形式单独提供或混合在一起，例如，以干燥冻干粉或浓缩溶液的形式在气封容器如安瓿或小袋中提供，指示活性剂的量。如果组合物通过输注给予，则可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。当通过注射给予组合物时，则可以提供一安瓿的无菌水或盐水，使得成分可以在注射前混合。

载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、一种或多种多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油，例如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油等)及其组合。适当的流动性可以通过例如使用涂层如卵磷脂、在分散的情况下保持所需的粒度和/或通过使用表面活性剂来保持。在许多情况下，其将优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。

作为游离酸或碱或其药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液和分散体可以在水或其它溶剂或分散介质中制备，水或其它溶剂或分散介质适当地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂包括但不限于表面活性剂、分散剂、乳化剂、ph调节剂、粘度调节剂及其组合。

合适的表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的实例包括长链烷基磺酸根的钠盐、钾盐、铵盐和烷基芳基磺酸根的钠盐、钾盐和铵盐，如十二烷基苯磺酸钠；磺基琥珀酸二烷酯钠，如十二烷基苯磺酸钠；磺基琥珀酸二烷酯钠，如双-(2-乙基硫代氧基)-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子表面活性剂的实例包括单硬脂酸乙二酯、肉豆蔻酸丙二酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脱水山梨糖醇酰化物(sorbitanacylate)、蔗糖酰化物(sucroseacylate)、peg-150月桂酸酯、peg-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、peg-1000鲸蜡基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括n-十二烷基-β-丙氨酸钠、n-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。

该制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞(thimerosal)。制剂还可含有抗氧化剂以防止活性剂(多种活性剂)降解。

通常将制剂缓冲至ph为3-8，用于在重构时肠胃外给予。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。

水溶性聚合物通常用于肠胃外给予的制剂中。合适的水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入适当的溶剂或分散介质以及上述列出的一种或多种赋形剂(根据需要)中，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和上面列出的那些所需的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何其它所需成分的粉末。粉末可以以颗粒本质上是多孔的方式制备，这可以增加颗粒的溶解。制备多孔颗粒的方法是本领域熟知的。

(a)控释制剂

本文所述的肠胃外制剂可以配制用于控释，包括立即释放、延迟释放、延长释放、脉冲释放，以及它们的组合。

1.纳米颗粒(nanoparticles)和微粒(microparticles)

对于肠胃外给予，可将一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂掺入微粒、纳米颗粒或其组合中，其提供化合物和/或一种或多种另外的活性剂的控释。在制剂含有两种或更多种药物的形式中，可以将药物配制成相同类型的控释(例如，延迟、延长、立即或脉冲)，或者药物可以被独立地配制成不同类型的释放(例如，立即和延迟、立即和延长、延迟和延长、延迟和脉冲等)。

例如，化合物和/或一种或多种另外的活性剂可以掺入聚合物微粒中，其提供药物(多种药物)的控释。药物(多种药物)的释放通过药物(多种药物)从微粒中扩散和/或聚合物颗粒通过水解的降解和/或酶促降解来控制。合适的聚合物包括乙基纤维素和其它天然或合成纤维素衍生物。

在水性环境中缓慢溶解并形成凝胶的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷，也可适合作为含药物微粒的材料。其它聚合物包括但不限于聚酸酐、聚(酯酸酐)、多羟基酸，例如聚丙交酯(pla)、聚乙交酯(pga)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、聚-3-羟基丁酸酯(phb)及其共聚物、聚-4-羟基丁酸酯(p4hb)及其共聚物、聚己内酯及其共聚物，以及它们的组合。

供选择地，可以将药物(多种药物)掺入由不溶于水溶液或缓慢溶于水溶液，但是能够通过包括酶促降解、胆汁酸的表面活性剂作用和/或机械侵蚀的方式在胃肠道内降解的材料制备的微粒中。如本文所用，术语“在水中缓慢溶解”是指在30分钟内不溶于水的材料。优选的实例包括脂肪、脂肪性物质、蜡、蜡状物质及其混合物。合适的脂肪和脂肪性物质包括脂肪醇(如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇)、脂肪酸和衍生物，包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)和氢化脂肪。具体实例包括但不限于氢化植物油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、可以商品名获得的氢化油、硬脂酸、可可脂和硬脂醇。合适的蜡和蜡状材料包括天然蜡或合成蜡、烃和普通蜡。蜡的具体实例包括蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、石蜡和小烛树蜡。如本文所用，蜡状材料定义为在室温下通常是固体并且具有约30-300℃的熔点的任何材料。

在某些情况下，可能需要改变水渗透到微粒中的速率。为此，速率控制(芯吸)剂可以与上面列出的脂肪或蜡一起配制。速率控制材料的实例包括某些淀粉衍生物(例如蜡质麦芽糖糊精和滚筒干燥的玉米淀粉)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素)、海藻酸、乳糖和滑石。另外，可以加入药学上可接受的表面活性剂(例如，卵磷脂)以促进这种微粒的降解。

不溶于水的蛋白质如玉米醇溶蛋白也可用作形成含药物微粒的材料。另外，水溶性蛋白质、多糖及其组合可以与药物一起配制成微粒，然后交联形成不溶性网络。例如，环糊精可以与单个药物分子复合并随后交联。

2.制备纳米颗粒和微粒的方法

可以通过已知的药物制剂技术将药物包封或掺入载体材料中以产生含药物的微粒。在用脂肪、蜡或蜡状材料配制的情况下，通常将载体材料加热至其熔化温度以上，并且加入药物以形成混合物，该混合物包含悬浮在载体材料中的药物颗粒、溶解在载体材料中的药物或其混合物。随后可通过几种方法配制微粒，所述方法包括但不限于冻凝、挤出，喷淋冷却或水性分散的方法。在优选的方法中，将蜡加热至其熔化温度以上，添加药物，并在不断搅拌下随着混合物冷却而冻凝熔化的蜡-药物混合物。供选择地，可以将熔化的蜡-药物混合物挤出和搓圆(spheronize)以形成丸或珠。这些方法是本领域已知的。

对于一些载体材料，可能希望使用溶剂蒸发技术来生产含药物的微粒。在这种情况下，药物和载体材料共溶解于互溶剂中，随后可通过几种技术产生微粒，所述技术包括但不限于在水或其它适当的介质中形成乳剂，喷雾干燥或通过从本体溶液中蒸发出溶剂并研磨所得材料。

在某些形式中，颗粒形式的药物均匀地分散在不溶于水或缓慢地水溶性的材料中。为了使组合物中药物颗粒的尺寸最小化，可以在配制之前研磨药物粉末自身以产生细颗粒。制药领域中已知的喷射研磨方法可用于此目的。在某些形式中，通过将蜡或蜡状物质加热到其熔点以上并在搅拌混合物的同时加入药物颗粒将颗粒形式的药物均匀地分散在蜡或蜡状物质中。在这种情况下，可以将药学上可接受的表面活性剂加入混合物中以促进药物颗粒的分散。

还可以给颗粒包衣一个或多个改性释放包衣层。可以将被脂肪酶水解的脂肪酸的固态酯喷涂在微粒或药物颗粒上。玉米醇溶蛋白是天然地不溶于水的蛋白的实例。通过喷涂或通过湿法制粒技术，可以将其包衣在含药物的微粒或药物颗粒上。除了天然的水不溶性物质以外，可以用交联方法处理消化酶的一些底物，从而导致不可溶性网络的形成。已报道了许多通过化学和物理方式引发的交联蛋白方法。获得交联的最常见方法之一是使用化学交联剂。化学交联剂的实例包括醛类(戊二醛和甲醛)、环氧化合物、碳二亚胺和京尼平。除了这些交联剂以外，氧化的和天然的糖已用于交联明胶。还可以利用酶促方式实现交联；例如，转谷氨酰胺酶已被批准为用于交联海产食品产品的公认安全的(gras)物质。最后，通过物理方式诸如热处理、紫外辐照和γ辐照，可以引发交联。

为产生围绕含药物的微粒或药物颗粒的交联蛋白的包衣层，可以将水溶性蛋白喷涂在微粒上，并随后通过上述方法之一进行交联。供选择地，可以通过凝聚相分离法(例如，通过添加盐)将含药物的微粒微囊化在蛋白内并随后交联。一些适合用于该目的的蛋白包括明胶、白蛋白、酪蛋白和谷蛋白。

还可以使多糖交联以形成水不溶性的网络。对许多多糖而言，通过与使聚合物主链交联的钙盐或多价阳离子反应，可以实现该目的。在多价阳离子存在下，果胶、海藻酸盐、葡聚糖、直链淀粉和瓜尔胶发生交联。还可以形成带相反电荷的多糖之间的配合物；例如，果胶和壳聚糖可以经由静电相互作用而配合。

(b)可注射的/可植入的制剂

本文所述的化合物可以掺入可注射的/可植入的固体或半固体植入物(诸如聚合物植入物)中。在某些形式中，将所述化合物掺入到这样的聚合物中：其在室温为液体或糊状物，但是在接触水性介质(诸如生理学流体)以后，表现出增加的粘度以形成半固体或固体材料。示例性聚合物包括但不限于，从至少一种不饱和羟基脂肪酸与羟基链烷酸的共聚衍生出的羟基链烷酸聚酯。可以将聚合物熔化，与活性物质混合，并铸塑(cast)或注塑成装置。这样的熔体制造需要这样的聚合物：其熔点低于所述物质递送时的温度和所述聚合物发生降解或变成有反应性时的温度。还可以通过溶剂浇铸(solventcasting)来制备所述装置，其中将聚合物溶解在溶剂中，并将药物溶解或分散在聚合物溶液中，然后蒸发溶剂。溶剂方法要求，所述聚合物可溶于有机溶剂中。另一种方法是，压缩模塑聚合物和药物或负载了活性剂的聚合物颗粒的混合粉末。

供选择地，可将化合物掺入聚合物基体中并模塑、压缩或挤出形成在室温下为固体的装置。例如，可将化合物掺入可生物降解的聚合物中，可生物降解的聚合物例如聚酸酐、多氢链烷酸(pha)、pla、pga、plga、聚己内酯、聚酯、聚酰胺、聚原酸酯、聚膦嗪(polyphosphazene)、蛋白质和多糖如胶原、透明质酸、白蛋白和明胶和其组合，并压缩成固体装置诸如盘，或者挤出形成装置诸如杆。

通过选择聚合物、聚合物的分子量和/或改性聚合物以增加降解(诸如孔的形成和/或可水解键的掺入)，可以改变一种或多种化合物从植入物的释放。用于改性可生物降解的聚合物的性质以改变所述化合物从植入物的释放曲线的方法是本领域众所周知的。

2.肠内制剂

口服制剂可包括标准载体，例如药物级甘露醇、乳糖、糖精钠、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁等。这些组合物将含有治疗有效量的化合物和/或抗生素以及合适量的载体，以便根据待使用的给药方式为患者提供适当的形式。

合适的口服剂型包括片剂、胶囊、溶液、悬浮液、糖浆和锭剂。片剂可以使用本领域熟知的压缩或模塑技术制备。明胶或非明胶胶囊可以使用本领域众所周知的技术制备成硬胶囊壳或软胶囊壳，其可以封装液体、固体和半固体填充材料。

可以使用药学上可接受的载体制备制剂。如本文通常使用的，“载体”包括但不限于稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶胀剂、填充剂、稳定剂及其组合。

载体还包括包衣组合物的所有组分，其可包括塑化剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。

合适的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，以及以商品名(rothpharma，westerstadt，德国)商购得到的甲基丙烯酸树脂、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。

此外，包衣材料可含有常规载体诸如塑化剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。

“稀释剂”，也称为“填充剂”通常是增加固体剂型的体积以便为片剂的压缩或珠和颗粒的形成提供实际尺寸所必需的。合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干燥淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和粉状糖。

“粘合剂”用于赋予固体剂量制剂粘合特性，并由此确保片剂或珠或颗粒在剂型形成后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然胶和合成胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和硅酸镁铝)、和合成聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。

“润滑剂”用于便于片剂制造。合适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油山嵛酸酯、聚乙二醇、滑石粉和矿物油。

“崩解剂”用于给予后促进剂型的崩解或“破裂”，并且通常包括但不限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、海藻素(alginine)、胶或交联聚合物诸如交联的pvp(来自gafchemicalcorp的xl)。

“稳定剂”用于抑制或延迟药物分解反应，举例来说，所述反应包括氧化反应。合适的稳定剂包括但不限于：抗氧化剂、丁基化羟基甲苯(bht)；抗坏血酸、其盐和酯；维生素e、生育酚及其盐；亚硫酸盐诸如偏亚硫酸氢钠；半胱氨酸及其衍生物；柠檬酸；没食子酸丙酯和丁基化羟基茴香醚(bha)。

(a)控释肠内制剂

口服剂型，诸如胶囊剂、片剂、溶液和混悬液，可被配制用于控释。例如，可以将一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂配制成纳米颗粒、微粒和它们的组合，并封装在软或硬明胶胶囊或非明胶胶囊中或分散在分散介质中，以形成口服混悬液或糖浆。所述颗粒可以由药物和控释聚合物或基体形成。供选择地，在掺入到最终剂型中之前，可以给药物颗粒包衣一个或多个控释包衣层。

在另一种形式中，将一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂分散在基体材料中，所述基体材料在与水性介质(诸如生理学流体)接触后会胶化或乳化。在胶化的情况下，捕集(entrap)活性剂的基体溶胀，所述活性剂通过基体材料的扩散和/或降解而随时间缓慢释放。可以将这样的基体配制为片剂或用于硬或软胶囊的填充材料。

在又一种形式中，将一种或多种化合物和任选的一种或多种另外的活性剂配制成固体口服剂型，诸如片剂或胶囊，并且所述固体剂型包有一个或多个控释包衣层，诸如延迟释放包衣层或延长释放包衣层。所述包衣层或多个包衣层也可以含有化合物和/或另外的活性剂。

(1)延长释放剂型

通常将延长释放制剂制备成本领域已知的扩散系统或渗透系统。扩散系统通常由两种类型的装置储室和基体组成，并且在本领域是熟知的和充分描述的。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压缩成片剂形式来制备基体装置。用于制备基体装置的三种主要类型的材料是不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪性化合物。塑料基体包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括但不限于纤维素聚合物例如甲基纤维素和乙基纤维素、羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和934、聚氧化乙烯及其混合物。脂肪性化合物包括但不限于各种蜡例如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯及蜡型物质，包括氢化蓖麻油或氢化植物油或其混合物。

在某些优选的形式中，塑料材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。

在某些优选的形式中，丙烯酸聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物组成。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域众所周知的，并且在nfxvii中被描述成丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量季铵基团的完全聚合共聚物。

在一种优选的形式中，丙烯酸聚合物是丙烯酸树脂漆例如商业上可从rohmpharma以商品名获得的丙烯酸树脂漆。在进一步优选的形式中，丙烯酸聚合物包含商业上可从rohmpharma分别以商品名rl30d和rs30d获得的两种丙烯酸树脂漆的混合物。rl30d和rs30d是具有低含量季铵基团的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物，在rl30d中的铵基团与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是1∶20，而在rs30d中是1：40。平均分子量为约150,000。s-100和l-100也是优选的。代码命名rl(高渗透性)和rs(低渗透性)是指这些试剂的渗透性性质。rl/rs混合物不溶于水和消化液。然而，形成的包含上述物质的多颗粒体系在水溶液和消化液中是可溶胀的和可渗透的。

上述聚合物诸如rl/rs可以以任何期望的比率混合在一起，以最终获得具有合乎需要的溶出曲线的持续释放制剂。合乎需要的持续释放多颗粒体系可以例如从rl、rl和rs，以及rl和rs获得。本领域技术人员将认识到也可以使用其它丙烯酸聚合物，例如l。

供选择地，延长释放制剂可用渗透系统制备，或通过将半渗透性包衣施加于剂型上制备。在后一种情况下，通过将低渗透性和高渗透性包衣材料以合适的比例结合，可以达到所期望的药物释放曲线。

上述具有不同药物释放机制的装置可以组合在最终的剂型中，该最终的剂型包含一个或多个单位。多个单位的实例包括但不限于多层片剂和含有片剂、珠或颗粒的胶囊剂。通过用包衣或压缩方法将立即释放层施加于延长释放芯的顶部，或者在多单位体系(例如包含延长释放和立即释放珠的胶囊)中，可以将立即释放部分添加到延长释放系统中。

通过本领域通常已知的技术，例如直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法制备含亲水性聚合物的延长释放片剂。其制剂通常掺入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。常用的稀释剂包括：惰性粉末状物质例如淀粉、粉末状纤维素，尤其是结晶纤维素和微晶纤维素，糖例如果糖、甘露醇和蔗糖，谷物粉及类似的可食用粉末。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉状糖。也可使用粉末状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂包括物质如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖和葡萄糖。也可使用天然的和合成的胶，包括阿拉伯胶、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水性聚合物、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。润滑剂在片剂配制中是必需的，以防止片和冲压机在冲模中粘住。润滑剂选自滑的固体例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸及氢化植物油。

含蜡材料的延长释放片剂通常用本领域已知的方法制备，例如直接共混法、冻凝法和含水分散法。在冻凝法中，将药物与蜡材料混合，并喷雾冻凝或冻凝，以及过筛和加工。

(2)延迟释放剂型

延迟释放制剂可以通过用聚合物膜包衣固体剂型产生，该膜在胃的酸性环境中不溶，而在小肠的中性环境中可溶。

例如，通过用所选择的包衣材料包衣药物或含药物的组合物，可以制备延迟释放剂量单位。含药物的组合物可以是，例如用于掺入到胶囊中的片剂，在“包衣芯”剂型中用作内芯的片剂，或用于掺入到片剂或胶囊中的许多含药物的珠、颗粒或粒子。优选的包衣材料包括可生物腐蚀的聚合物、可逐渐水解的聚合物、可逐渐水溶解的聚合物和/或可酶降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶”聚合物。如本领域技术人员将认识到的，肠溶聚合物在下部胃肠道较高的ph环境中变得可溶，或者在剂型通过胃肠道时缓慢腐蚀，同时可酶降解的聚合物被存在于下部胃肠道，特别是结肠中的细菌酶降解。用于实现延迟释放的合适的包衣材料包括但不限于：纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯及其它商业上可以商品名(rohmpharma；westerstadt，德国)获得的甲基丙烯酸树脂形成，包括l30d-55和l100-55(于ph5.5及以上可溶)、l-100(于ph6.0及以上可溶)、s(于ph7.0及以上可溶，由于更高的酯化度)和ne，rl和rs(具有不同程度渗透性和可膨胀性的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、巴豆酸乙酸乙烯酯共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解的聚合物例如偶氮类聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米醇溶蛋白和虫胶。也可使用不同包衣材料的组合。也可施加采用不同聚合物的多层包衣。

本领域技术人员通过评价用不同量的不同包衣材料制备的片剂、珠和颗粒的单独释放曲线，可以容易地确定特定包衣材料的优选包衣重量。正是材料、方法和施用形式的组合产生所期望的释放特性，这些特性只可从临床研究确定。

包衣组合物可包括常规添加剂，例如塑化剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等。塑化剂通常是存在的以减小包衣的脆性，且相对于聚合物的干重将一般占约10重量％至50重量％。典型的塑化剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂优选用于稳定分散体中的颗粒。典型的稳定剂是非离子型乳化剂例如脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐使用助流剂以减少膜形成和干燥期间的粘着作用，且将通常占包衣溶液中聚合物重量的大约25重量％至100重量％。一种有效的助流剂是滑石粉。也可使用其它助流剂例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可使用颜料例如二氧化钛。少量的消泡剂例如硅氧烷(silicone)(例如西甲硅油)也可加入到包衣组合物中。

iv.制备方法

可以使用金属配合物合成领域中已知的方法合成配合物，例如在合适的溶剂介质中使用游离金属、金属盐或其它金属配合物前体的方法。优选地，金属配合物从另一种金属配合物前体开始合成。例如，将金属配合物前体-[ir(iii)(c^n)2cl]2-与过量的二膦配体混合，并将混合物在2-乙氧基乙醇水溶液中回流过夜。然后使用柱色谱法纯化得到的铱(iii)二膦基产物，随后在二氯甲烷/乙醚溶液中重结晶。在实施例中公开了特定的铱(iii)二膦基配合物。

v.使用方法

本文所述的化合物可以以有效量给予需要减轻或改善与增殖性疾病(例如癌症)相关的一种或多种症状的受试者。该化合物对水解和在还原条件下，例如在生理学还原条件下稳定。化合物的稳定性可通过例如hplc/ms测定。例如，可以在例如2h、10h、24h和48h后对样品(例如，在纤维素样品中)进行hplc/ms。可见的分子离子峰表明样品中仍存在完整的化合物。在下面的实验实施例中，化合物显示出对一组癌细胞系的细胞毒性。在某些方面，化合物是发光的。因此，该化合物可用作成像剂。

所需的确切量将因受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、所治疗疾病的严重程度、所用的具体化合物、其给予方式等。本领域普通技术人员可以仅使用常规实验来确定合适的有效量。

本文所述的化合物和药物组合物可以根据期望局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域以多种方式给药于受试者。因此，例如，本文所述的化合物或药物组合物可以作为眼用溶液和/或软膏施用于眼睛表面。此外，化合物或药物组合物可以阴道、直肠、鼻内、口服、通过吸入或肠胃外给予受试者，例如，通过皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、直肠内、动脉内、淋巴管内、静脉内、鞘内和气管内途径给予受试者。

病情或症状可以是生物化学、分子、生理学或病理学读数。精确剂量将根据多种因素而变化，多种因素例如受试者依赖性变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病和实施的治疗。

本文所述化合物的剂量或量通常足够大，以在发生递送的方法中产生期望的效果。优选地，剂量不应大到引起不良副作用，例如不希望的交叉反应、过敏反应等。通常，剂量将随受试者的年龄、病情、性别和疾病程度而变化，并且可由本领域技术人员确定。剂量可以由单个医师基于所涉及的受试者的临床病情进行调整。剂量、剂量方案和给药途径可以变化。

所述组合物以有效量给药并持续有效减少与待治疗疾病相关的一种或多种症状的时间段。

a.治疗癌症的方法

在实施例中描述了多种浓度的二膦基配合物对三种癌细胞系的效果。所有这些配合物对ic50范围为10-2450nm的一组癌细胞系表现出强的细胞毒性。成功的化疗依赖于在保留正常细胞(ccd-19lu)的同时在癌细胞中诱导强有力的凋亡。例如，二膦基配合物显示出比正常细胞高平均约4至10倍的选择性。相对于对照组，3mg/kg的8·cl随时间减少肿瘤体积。值得注意的是，在8·cl处理的样品中，没有观察到明显的副作用，例如体重减轻，并且没有小鼠死亡。

除了其pf6形式显示更高摄取的少数配合物(3、4、7和8)以外，铱(iii)二膦配合物的细胞摄取显示出对cl抗衡离子和pf6抗衡离子两者的相似摄取。通过共聚焦成像分析，通过与分别用内质网(er)、线粒体或溶酶体特异性跟踪染料预处理的hela癌细胞一起孵育，检查癌细胞中两种代表性配合物(1a·cl和8·cl)的定位。er-跟踪器的合并发光图像的共定位分析一起显示出显著的重叠，表明定位在er区域。er中1a·cl和8·cl的定位表明er应激可能参与这些配合物的细胞毒性。内质网是负责蛋白质合成和折叠的细胞器，并且对er的破坏导致应激。由于癌细胞中较高的蛋白质合成，与正常细胞相比，er-应激被上调，并且通过金属配合物的进一步加重(aggravation)可以诱导细胞死亡。er应激已被确定为重要的治疗靶点。使用来自hela癌细胞的细胞裂解物的ms分析的蛋白质组学数据进行信号传导途径分析，所述hela癌细胞在不同时间点用8·cl处理，其鉴定eif2信号传导为高度上调的(p值<10^-9)，其中eif2信号传导与er应激有关。使用分别用配合物1a·cl和8·cl处理的hela癌细胞(0.5μm，24h)对er应激相关蛋白进行免疫印迹实验。配合物1a·cl和8·cl两者诱导er应激相关蛋白如chop、eif2α-p-ser51和grp78蛋白，显示er应激可能是一种相关的机制。此外，配合物1a·cl和8·cl两者均表现出裂解的半胱天冬酶3、7和9表达的显著增加。然而，配合物8·cl在孵育24h后比1a·cl诱导更显著的细胞凋亡反应，如同配合物8·cl在同一时期存在裂解的parp带所示。没有观察到铱配合物的dna带移位，表明铱配合物没有插入(intercalate)dna。

因此，在一些实施方案中，将配合物以有效量给予有此需要的受试者以治疗癌症。例如，用于治疗癌症的治疗有效量的公开化合物通常将杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的增殖或转移。癌症的症状可以是物理的，例如肿瘤负荷，或生物学的，例如癌细胞的增殖。化合物的实际有效量可以根据各种因素而变化，这些因素包括给予的具体化合物、配制的特定组合物、给予方式和正治疗的受试者的年龄、体重、状况以及给予途径和疾病或病症。在示例性实施方案中，以有效杀死癌细胞、提高患有癌症的受试者的存活或其组合的量给予化合物。

可以将有效量的化合物与对照进行比较。合适的对照是本领域已知的。典型的对照可以是在给予化合物之前和之后受试者的状况或症状的比较，或者对化合物的治疗与本领域公认的癌症治疗例如化学治疗药物之间的比较。

从细胞培养测定和动物研究获得的数据，例如本文公开的那些，可用于配制用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选在包括毒性很小或没有毒性的ed50的循环浓度范围内。剂量可在此范围内变化，这取决于所用的剂型和给予途径。对于本发明方法中使用的任何化合物，最初可以从细胞培养测定估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，循环血浆浓度范围包括在细胞培养中测定的ic50(实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。这些信息可用于更准确地确定人体中的有用剂量。例如，可以通过高效液相色谱(hplc)测量血浆中的水平。通常，对于典型的受试者，化合物的剂量当量为约1ng/kg至约100mg/kg，包括端值，或约0.1mg/kg至约10mg/kg，包括端值。

本文所述的组合物和方法通过延迟或抑制受试者中肿瘤的生长、减小肿瘤的生长或大小、抑制或减少肿瘤的转移和/或抑制或减少与肿瘤发展或生长相关的症状，可用于治疗患有良性或恶性肿瘤的受试者。

可以治疗的恶性肿瘤在本文中根据肿瘤来源的组织的胚胎起源进行分类。癌是由内胚层或外胚层组织(例如皮肤或内脏器官和腺体的上皮衬里)产生的肿瘤。所公开的组合物在治疗癌症方面特别有效。较不频繁地出现的肉瘤来源于中胚层结缔组织，如骨骼、脂肪和软骨。白血病和淋巴瘤是骨髓造血细胞的恶性肿瘤。白血病作为单细胞增殖，而淋巴瘤倾向于作为肿瘤块生长。恶性肿瘤可能出现在身体的许多器官或组织中以致癌症。

可以用所提供的组合物和方法治疗的癌症类型包括但不限于癌症，例如血管癌，例如多发性骨髓瘤；腺癌和骨肉瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌和子宫癌。在一些实施方案中，所公开的组合物用于同时治疗多种癌症类型。该组合物还可用于治疗多个部位的转移瘤或肿瘤。

b.组合疗法

在一些实施方案中，一种或多种所公开的化合物与一种或多种另外的活性剂组合给予。组合疗法可包括在相同的混合物中或在单独的混合物中一起给予活性剂。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含两种、三种或更多种活性剂。此类制剂通常包括有效量的至少一种所公开的化合物。不同的活性剂可以具有相同或不同的作用机制。

药物组合物可以配制成药物剂量单位，也称为单位剂型。

在用于治疗癌症的一些实施方案中，一种或多种所公开的化合物与外科手术、放射疗法、免疫疗法、化学疗法或其组合组合使用。另外的治疗剂包括常规癌症治疗剂，例如化学治疗剂、细胞因子、趋化因子和放射疗法。大多数化学治疗药物可分为：烷基化剂、抗代谢物、蒽环霉素、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂和其它抗肿瘤剂。所有这些药物都以某种方式影响细胞分裂或dna合成和功能。另外的治疗剂包括单克隆抗体和新的酪氨酸激酶抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(或)，其可直接针对某些类型癌症(慢性粒细胞白血病，胃肠道间质瘤)的分子异常。

代表性的化学治疗剂包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、紫杉醇及其衍生物、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷、表鬼臼毒素、曲妥珠单抗西妥昔单抗和利妥昔单抗(或)、贝伐单抗及其组合。

c.成像

下面的实验实施例表明，这些配合物可以吸收近紫外或可见辐射，并发射可见光。因此，这些化合物可用于可视化、标记或成像目的。例如，在一些实施方案中，使细胞、组织、器官或其它生物或非生物材料与有效量的公开化合物接触，以在材料暴露于近紫外或可见辐射时观察或检测该材料。在一些实施方案中，将材料暴露于约250nm至约450nm(包括端值)或约300nm至约380nm(包括端值)的范围的辐射。在一些实施方案中，当化合物发射约450nm至约700nm(包括端值)的范围的辐射时，检测到化合物的存在。

这些化合物可用于多种技术，包括例如体外或体内光学成像。该方法可包括或结合显微镜和成像设备和/或其它装置，以促进化合物的辐射的吸收、发射和检测。在一些实施方案中，使用所公开的化合物的光学成像与一种或多种其它成像技术(例如mri或x射线)组合使用，以为监测复杂疾病的医生或从事复杂实验的研究人员提供增强的信息。

无需进一步详述，相信本领域技术人员可以使用前述说明最大限度地利用所公开的化合物、组合物和方法。提供以下实施例是为了说明，而不是为了限制。虽然已经提供了具体实施例，但是以上描述是说明性的而非限制性的。所描述的形式的任何一个或多个特征可以以任何方式与任何其它描述的形式的一个或多个特征组合。此外，在阅读说明书后，所公开的化合物、组合物和方法的许多变化对于本领域技术人员而言将变得显而易见。

本文所述的方法、化合物和组合物在以下实施例中进一步说明，这些实施例是以举例说明的方式提供的，并且不旨在是限制性的。应当理解，所示组分的比例变化和元素的供选择方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且在公开形式的范围内。提出理论方面的理解是申请人不寻求受所提出的理论的约束。除非另有说明，否则所有份数或量均以重量计。

实施例

实施例1：二膦基铱(iii)配合物的合成和表征

材料和方法

除非另有说明，否则所有化学品均为分析级并购自sigma-aldrichchemicalco.(美国)。根据文献程序制备4-丁基苯基吡啶。从merck(darmstadt，德国)获得还原型谷胱甘肽。三氯化铱(ircl3)水合物、碳酸钠、镁、1,2-双(二苯基膦基)乙烷氯化镍(ii)(ni(dppe)cl2)、四(三苯基膦)钯(0)、氯化铝、乙酰氯、六氟磷酸铵；膦试剂：1,2-双(二环己基膦基)乙烷(dcpe)、2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)购自sigma-aldrich。二氯甲烷、氯仿和甲醇购自商业来源，并且无需进一步纯化即可使用。细胞增殖试剂盒i(mtt)获自roche(mannheim，德国)。纯化的小牛胸腺dna(ctdna)购自sigma-aldrich。123-kbpdna梯从amershampharmaciabiotechab(uppsala，瑞典)获得。包含成分和磷酸盐缓冲盐水溶液的培养基购自gibcobrl(rockville，maryland，美国)。细胞培养瓶和96孔微量滴定板购自nalgenuncint(rochester，ny，美国)。根据文献方法合成2-苯基-6-(三氟甲基)-苯并[d]噻唑(hcf3bta)、2-苯基苯并[d]噻唑(hhbta)(park等人,eur.j.org.chem.2012,2012,1984-1993.)。

仪器

在配备有珀耳帖温度编程器ptp-6的perkinelmerlambda900uv-vis分光光度计上记录所有吸收光谱。在finniganlcq质谱仪上记录电喷雾电离(esi)质谱。在brukerdpx-300、-400、-500或-600nmr光谱仪上记录所有nmr质谱，相对于四甲基硅烷或非氘代溶剂残余物具有化学位移(以ppm计)。使用3-硝基苄基醇基体在finniganmat95质谱仪上记录正离子快速原子轰击(fab)质谱。使用coulterepics流式细胞仪，使用480长通、525带通和625长通镜进行流式细胞术分析。用15mw空气冷却的氩收敛激光器在488nm激发样品。用coulterelite4.0软件收集荧光信号，并用winlist1.04和modift5.11软件(veritysoftwarehouse)分析。在mtt和蛋白质测定中，通过上述光谱仪或perkinelmerfusionα-fp板读数器(packardbiosciencecompany)定量吸光度。蛋白质组学研究使用和surveyorplus2-dhplc系统(thermofishers)连接的ltqorbitrapvelos质谱仪进行。使用来自aqiagen公司的biobase的数据库进行数据分析。使用agilent7500icp-ms进行铱含量分析。元素分析在北京中国科学院化学研究所进行。

细胞系和细胞培养

对于生物测定，从atcc(manassas，va，美国)商业获得人宫颈上皮样癌(hela)、上皮乳腺癌(mda-md-231，mcf-7)、脑胶质母细胞瘤(u87)和正常人肺成纤维细胞(ccd-19lu)细胞系。

将hela、ccd-19lu、mcf-7和u87维持在最低必需培养基(mem)中，其中含有厄立平衡盐，补充有0.1mm非必需氨基酸。mda维持在具有高葡萄糖的dulbecco改良的eagle培养基(dmem)中。所有培养基补充有10％胎牛血清和2mml-谷氨酰胺。向所有培养基中加入青霉素(100u/ml)和链霉素(100μg/ml)。将所有培养物在5％co2/空气湿润的气氛中保持在37℃。

铱膦配合物的合成

配体之一—2-(4-丁基苯基)吡啶(munoz-rodriguez，等人，chem.commun.2012,48,5980-5982.)内部(in-house)合成如下：将作为催化剂的2-溴吡啶(0.791g，5.00mmol)、(4-丁基苯基)硼酸(0.743g，4.17mmol)和pd(pph3)4(夹点(pinch))的混合物在甲苯(50ml)和k2co3水溶液(25ml，8.5m)的溶剂混合物中于120℃加热18h。冷却至室温后，分离两层，并且将水层用dcm萃取。将合并的有机层用水洗涤直至ph达到7。然后干燥有机层并蒸发溶剂。然后通过用chcl3穿过硅胶柱纯化粗产物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.69(d,j＝4.7hz,1h),7.92(d,j＝8.22hz,2h),7.69(d,j＝3.51hz,2h),7.31(d,j＝8.19hz,2h),7.17(q,j＝3.87,4.59hz,1h),2.67(t,j＝7.77hz,2h),1.65(五重峰,j＝7.59,7.74hz,2h),1.40(六重峰,j＝7.56,7.47,7.35hz,2h),0.95(t,j＝7.29hz,3h).esi-msm/z:211.2[m⁺]。

(i)制备铱(iii)膦配合物1-8的一般程序

相应的二氯桥连铱前体配合物[(c^n)2ircl]2通过将hc^n配体与ircl3在2-乙氧基乙醇(75％体积)的水溶液中回流过夜(12-18h)来合成；过滤所得沉淀物，用水、乙醇和乙醚洗涤并空气干燥。无需进一步纯化即可使用所述配合物。

铱(iii)膦配合物(1-8)通过以下步骤合成，其中1a·pf6作为实例。在50ml双颈圆底烧瓶中加入[(ppy)2ircl]2(100mg，0.093mmol)、dppe(74.3mg，0.187mmol)的甲醇/chcl3(5ml/10ml)溶液，得到绿色悬浮液。在80℃加热过夜后，将溶剂减少至1ml并加入4mlmeoh，然后加入200mgnh4pf6；将得到的粗制固体加入硅胶柱中，并用dcm/ch3cn(30/1v/v)洗脱。收集具有黄绿色的馏分。真空除去有机溶剂；将得到的有机残余物用dcm润湿，并将20ml二乙醚倒入混合物中。过滤并通过空气干燥后，得到配合物1a·pf6，为黄色固体(174mg，0.369mmol)。

通过在室温下在甲醇中与amberlite^tmira410cl树脂一起搅拌2h，转化相应的pf6制剂来制备氯化物制剂。过滤溶液，并真空蒸发溶剂。

1a·pf6:[(苯基吡啶)2ir(dppe)]pf6(alam,等人,polyhedron2013,53,286-294):产率:89％.¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.92(d,j＝8.2hz,2h),7.83(d,j＝7.8hz,2h),7.76–7.67(m,6h),7.63(t,j＝7.9hz,2h),7.46(t,j＝7.4hz,2h),7.35(t,j＝7.5hz,4h),7.04(t,j＝7.3hz,4h),6.95(t,j＝7.1hz,2h),6.89(t,j＝7.6hz,4h),6.62(t,j＝8.6hz,4h),6.45(t,j＝6.7hz,2h),6.25–6.18(m,2h),4.06–3.79(m,2h),2.91(d,j＝10.0hz,2h).³¹pnmr(162mhz,dmso)δ＝10.80(s),-143.98(hept,j＝712.7hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-72.81(d,j＝713.0hz).esi-msm/z:899.3[m⁺].c48h40f6irn2p3的计算分析:c55.22,h3.86,n2.68.实测:c55.60,h4.00,n2.8。

1a·cl:[(苯基吡啶)2ir(dppe)]cl:产率:82％.1hnmr(400mhz,meod)δ＝7.80(m,7h),7.46(t,j＝7.37,3h),7.35(m,7h),7.09(m,5h),6.92(m,6h),6.69(m,6h),6.40(m,2h),2.63(m,4h).31pnmr(162mhz,meod)δ＝2.55(s),-139.99–-148.73(m,j＝707.6hz).esi-msm/z:899.3[m+].c48h40irn2p2cl的计算分析:c52.6,h3.61,n2.39.实测:c52.83,h3.93,n2.55。

1b·pf6:[(苯基吡啶)2ir(dcpe)]pf6:产率:30％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.00(d,j＝5.8hz,2h),8.02(dd,j＝14.2hz,7.4hz,4h),7.59(dd,j＝15.9hz,6.9hz,4h),6.91(t,j＝7.3hz,2h),6.81(t,j＝7.3hz,2h),6.23(d,j＝5.0hz,2h),3.81(d,j＝8.6,2h),2.10–1.7(m,23h),1.40–1.18(m,18h),0.99(s,2h),0.79(d,j＝12.2hz,1h),0.57(s,1h),0.33(s,1h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝-52.63(s),-144.17(hept,j＝713.5hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-72.69(d,j＝713.7hz).fab-msm/z:923.4[m⁺].c48h64f6irn2p3的计算分析:c53.97,h6.04,n2.62.实测:c53.68,h5.86,n2.96。

1b·cl:[(苯基吡啶)2ir(dcpe)]cl:产率:88％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.81(d,j＝5.8hz,1h),7.96(m,2h),7.53(m,3h),7.27(m,1h),6.86(t,j＝7.46hz,1h),6.71(t,j＝7.46hz,1h),5.96(m,1h),2.21–2.79(m,5h),2.17(s,1h),1.81-1.96(m,6h),1.68-1.80(m,9h),1.60-1.68(s,8h),1.37-1.59(m,6h),1.05-1.37(m,11h),0.72-1.05(m,5h),0.36-0.51(m,1h),0.08-0.23(m,1h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝2.61(s).esi-msm/z:923.5[m⁺].c48h64clirn2p2的计算分析:c60.14,h6.73,n2.92.实测:c53.68,h5.86,n2.96。

1c·pf6:[(苯基吡啶)2ir(dppp)]pf6(alam等人,polyhedron2013,53,286-294):产率:89％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.27(d,j＝5.8hz,2h),7.71(t,j＝8.0hz,2h),7.48(d,j＝7.9,2h),7.41(d,j＝7.2,2h),7.39–7.29(m,8h),6.98–6.88(m,4h),6.85(d,j＝7.3hz,2h),6.71(t,j＝7.3hz,4h),6.66(d,j＝6.2hz,2h),6.38(t,j＝8.0hz,4h),6.31(d,j＝6.6hz,2h),3.23(s,2h),3.08(s,2h),2.82–2.86(m,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝-30.40(s),-143.89(hept,j＝711.5hz).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ＝-70.11(d,j＝711.4hz).esi-msm/z:913.3[m⁺].c49h42f6irn2p3的计算分析:c55.63,h4.00,n2.65.实测:c55.41,h4.21,n2.76。

1c·cl:[(苯基吡啶)2ir(dppp)]cl:产率:92％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.33(d,j＝5.71hz,1h),7.71(t,j＝7.56hz,4h),7.50(t,j＝7.37,2h),7.31(m,10h),6.88(m,4h),6.82(t,j＝7.37hz,2h),6.68(t,j＝6.64hz,2h),6.38(t,j＝8.0hz,4h),6.29(m,2h),3.43(m,5h),2.89(m,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝-30.89(s).esi-msm/z:913.3[m⁺].c49h42clirn2p2的计算分析:c62.05,h4.46,n2.95.实测:c55.41,h4.21,n2.76。

2·pf6:[(2-苯基苯并噻唑)2ir(dppe)]pf6:产率:82％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.91(d,j＝7.7hz,2h),7.68(d,j＝8.1hz,2h),7.56(s,4h),7.38(t,j＝7.3hz,2h),7.35–7.15(m,8h),7.01(t,j＝7.5hz,2h),6.90(d,j＝8.5hz,2h),6.73–6.61(m,12h),6.30(dd,j＝7.7,3.3hz,2h),4.25–4.0(m,2h),3.32–3.20(m,j＝7.9hz,2h).³¹pnmr(162mhz,dmso)δ＝3.84(s),-143.92(hept,j＝712.8hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-72.93(d,j＝706.3hz).esi-msm/z:1011.3[m⁺].c52h40f6irn2p3s2的计算分析:c54.02,h3.49,n2.42.实测:c53.62,h3.67,n2.53。

2·cl:[(2-苯基苯并噻唑)2ir(dppe)]cl:产率:95％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.76(d,j＝7.75hz,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.27(s,4h),7.14(m,5h),6.90–6.96(m,3h),6.62(m,10h),6.32(m,2h),6.62(dd,j＝9.72hz,2h),3.26(d,j＝8.0hz,2h),2.17(s,2h),1.78(s,6h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝3.89(s).esi-msm/z:1011.3[m⁺].c52h40clirn2p2s2的计算分析:c59.67,h3.85,n2.68.实测:c53.62,h3.67,n2.53。

3·pf6:[(2-苯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑)2ir(dppe)]pf6:产率:81％.¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ＝8.07(s,2h),7.99(d,j＝7.7hz,2h),7.57(brs,4h),7.41(t,j＝7.3hz,2h),7.37–7.16(m,6h),7.06(t,j＝7.5hz,2h),7.00(q,j＝9.1hz,4h),6.75(s,2h),6.70–6.53(m,8h),6.38(d,j＝4.5hz,2h),4.27–4.03(m,2h),3.35–3.15(m,2h).³¹pnmr(162mhz,cd3cn)δ＝3.72(s),-143.91(hept,j＝712.5hz).¹⁹fnmr(376mhz,cd3cn)δ＝-62.38(s),-72.93(d,j＝706.3hz).esi-msm/z:1147.2[m⁺].c54h38f12irn2p3s2·h2o的计算分析:c49.5,h3.08,n2.14.实测:c49.61,h3.01,n2.26。

3·cl:[(2-苯基-6-(三氟甲基)苯并噻唑)2ir(dppe)]cl:产率:94％.¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ＝7.80(m,3h),7.58(brs,3h),7.31(t,j＝7.24hz,3h),7.16(t,j＝7.4hz,3h),7.02(m,4h),6.9(d,j＝8.85hz,2h),6.62(m,8h),6.33(dd,j＝3.03hz,2h),4.76(dd,j＝9.73hz,2h),3.26(d,j＝8.4hz,2h),2.17(s,2h),1.77(s,3h),1.27(m,1h).³¹pnmr(162mhz,cd3cn)δ＝3.74(s).¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ＝-61.80(s).esi-msm/z:1147.3[m⁺].c54h38clf6irn2p2s2的计算分析:c54.84,h3.24,n2.37.实测:c49.61,h3.01,n2.26。

4·pf6:[(1-(2-萘基)异喹啉)2ir(dppe)]pf6:产率:81％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.87(s,2h),8.80(s,2h),7.95(d,j＝6.0hz,4h),7.88(d,j＝9.6hz,4h),7.80–7.69(m,6h),7.42(t,j＝7.4hz,2h),7.33–7.27(m,4h),7.23(t,j＝7.5hz,4h),7.14–7.07(m,2h),7.02(d,j＝6.6hz,2h),6.70–6.59(m,10h),6.56(d,j＝7.2hz,2h),4.09–3.86(m,2h),3.05(d,j＝9.6hz,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝12.14(s),-144.10(hept,j＝710.4hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-70.11(d,j＝711.3hz).esi-msm/z:1099.4[m⁺].c64h48f6irn2p3·h2o的计算分析:c60.90,h3.99,n2.22.实测:c61.30,h3.82,n2.26。

4·cl:[(1-(2-萘基)异喹啉)2ir(dppe)]cl:产率:81％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.77(m,2h),8.64(s,2h),7.76(m,14h),7.27-7.33(m,6h),7.18(m,6h),6.77(m,8h),6.58(t,j＝6.1hz,4h),6.49(m,2h),4.33(dd,j＝9.79hz,2h),3.05(d,j＝9.9hz,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝10.44(s).esi-msm/z:1099.5[m⁺].c64h48clirn2p2的计算分析:c67.74,h4.26,n2.47.实测:c61.30,h3.82,n2.26。

5·pf6:[(1-(2-噻吩基)异喹啉)2ir(dppe)]pf6:产率:91％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.62(s,1h),7.82(s,7h),7.82(s,6h),7.52(s,2h),7.42(s,5h),7.42(s,2h),6.73(s,1h),6.56(s,3h),6.56(s,5h),6.28(s,1h),6.28(s,1h),4.01(d,j＝40.9hz,6h),2.99(s,4h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝18.04(s),-144.09(hept,j＝710.7hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-70.11(d,j＝711.2hz).esi-msm/z:1011.3[m⁺].c52h40f6irn2p3s2·h2o的计算分析:c53.19,h3.61,n2.39.实测:c53.63,h3.67,n2.53。

5·cl:[(1-(2-噻吩基)异喹啉)2ir(dppe)]cl:产率:97％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.70(d,j＝8.78hz,2h),7.78(d,j＝8.78hz,4h),7.67(m,5h),7.61(m,2h),7.56(d,j＝6.59hz,2h),7.50(d,j＝4.86hz,2h),7.40(m,3h),7.32(t,j＝7.27hz,5h),6.71(t,j＝9.57hz,4h),6.55(t,j＝8.04hz,4h),6.48(m,4h),6.38(d,j＝4.98,2h),4.30(dd,j＝9.95hz,2h),2.98(d,j＝8.42hz,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝15.86(s).esi-msm/z:1011.3[m⁺].c52h40clirn2p2s2的计算分析:c59.67,h3.85,n2.68.实测:c53.63,h3.67,n2.53。

6·pf6:[(2-(2-萘基)吡啶)2ir(dppe)]pf6:产率:90％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.50(s,2h),8.22(d,j＝7.9,2h),7.86–7.74(m,10h),7.40(t,j＝7.3,2h),7.34–7.21(m,10h),7.06(t,j＝7.5,2h),6.91(t,j＝7.2,4h),6.66(t,j＝8.7,4h),6.62–6.54(m,4h),4.06–3.85(m,2h),3.02–2.91(m,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝18.04(s),-144.09(hept,j＝710.7hz).³¹pnmr(162mhz,dmso)δ＝11.89(s),-135.39–-151.37(m,j＝710.4hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-70.10(d,j＝711.3hz).esi-msm/z:999.3[m⁺].c56h44f6irn2p3的计算分析:c58.79,h3.88,n2.45.实测:c58.4,h3.87,n2.47。

6·cl:[(2-(2-萘基)吡啶)2ir(dppe)]pf6:产率:93％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.13(s,2h),7.86(d,j＝6.0hz,4h),7.80(t,j＝8.27hz,4h),7.71(d,j＝7.44hz,2h),7.60(t,j＝7.44hz,2h),7.30(m,8h),7.20(t,j＝7.66hz,4h),6.98(t,j＝7.44hz,2h),6.89(t,j＝7.45hz,4h),6.78(m,4h),6.63(d,j＝3.93hz,2h),6.45(t,j＝6.41hz,2h),4.18(dd,j＝9.93hz,2h),2.99(d,j＝10.14hz,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝9.22(s).esi-msm/z:999.4[m⁺].c56h44clirn2p2的计算分析:c65.01,h4.29,n2.71.实测:c58.4,h3.87,n2.47。

7·pf6:[(4-甲基-2-(2-噻吩基)-喹啉)2ir(dppe)]pf6:产率:81％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝8.50(s,2h),8.22(d,j＝7.9,2h),7.86–7.74(m,10h),7.40(t,j＝7.3,2h),7.34–7.21(m,10h),7.06(t,j＝7.5,2h),6.91(t,j＝7.2,4h),6.66(t,j＝8.7,4h),6.62–6.54(m,4h),4.06–3.85(m,2h),3.02–2.91(m,2h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝18.04(s),-144.09(hept,j＝710.7hz).³¹pnmr(162mhz,dmso)δ＝11.89(s),-135.39–-151.37(m,j＝710.4hz).¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ＝-70.10(d,j＝711.3hz).esi-msm/z:1039.2[m⁺].c54h44f6irn2p3s2·h2o的计算分析:c53.95,h3.86,n2.33.实测:c54.4,h3.89,n2.31。

7·cl:[(4-甲基-2-(2-噻吩基)-喹啉)2ir(dppe)]pf6:产率:91％.¹hnmr(400mhz,dmso)δ＝7.47(d,j＝1.31hz,1h),7.41-7.44(m,5h),7.31(m,7h),7.18(m,6h),6.62(t,j＝7.1hz,2h),6.56(t,j＝8.64,4h),6.46(m,4h),7.35(t,j＝7.1,2h),5.93(d,j＝4.87hz,2h),4.32(dd,j＝9.74hz,2h),3.13(d,j＝7.1hz,2h),2.66(s,6h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝2.11(s).esi-msm/z:1039.3[m⁺].c54h44clirn2p2s2的计算分析:c60.35,h4.13,n2.61.实测:c54.4,h3.89,n2.31。

8·cl:[(4-正丁基苯基吡啶)2ir(dppe)]cl:产率:70％.¹hnmr(400mhz,meod)δ＝7.82(m,11h),7.68(d,j＝8.3,1h),7.56(d,j＝7.5,3h),7.46(t,j＝7.73,4h),7.34(m,4h),7.05(t,j＝7.73,2h),6.92(m,5h),6.74(m,4h),6.34(m,2h),6.13(s,2h),2.36(m,4h),1.39(m,4h),1.13(m,4h),0.81(m,6h).³¹pnmr(162mhz,meod)δ＝12.11(s).esi-msm/z:1011.5[m⁺].c56h56irn2p2cl·4h2o的计算分析:c60.12,h5.77,n2.50.实测:c60.12,h5.56,n2.4。

8·pf6:[(4-正丁基苯基吡啶)2ir(dppe)]pf6:产率:65％.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.71(t,j＝8.32,5h),7.67(d,j＝5.8,2h),7.51(m,5h),7.41(m,5h),7.28(m,1h),6.97(m,2h),6.82(t,j＝7.32,4h),6.84(d,j＝8.04,2h),6.67(t,j＝8.16,4h),6.29(,j＝6.24,2h),6.07(d,j＝2.68,2h),3.85(m,2h),2.76(d,j＝9.58,2h)2.32(m,4h),1.38(五重峰,j＝7.56,4h),1.13(m,4h),0.82(t,j＝7.40,6h).³¹pnmr(162mhz,cdcl3)δ＝10.61(s),-135.17–-152.77(m,j＝712.8hz).esi-msm/z:1011.5[m⁺].c56h56irn2p2pf6的计算分析:c58.17,h4.88,n2.42.实测:c58.50,h5.11,n2.45。

配合物的吸收、发射、激发和寿命特性

在hewlett-packard8452a二极管阵列分光光度计上记录配合物的吸收光谱。所有用于光物理研究的溶液在两室高真空管线上用4-5个冷冻-泵-解冻循环脱气。使用[ru(bpy)3](pf6)2在乙腈中(φ＝0.062，激发波长为436nm)作为标准参考，测定发射量子产率。测量在quantaraydcr-3脉冲nd：yag激光系统上进行。量子产率的误差估计为±10％。

稳定性分析

通过紫外-可见吸收光谱、电喷雾电离质谱(esi-ms)、高效液相色谱耦合质谱(lc/ms)和核磁共振光谱(nmr)检测铱(iii)膦配合物的稳定性。

记录配合物8在甲醇中0和24h的紫外-可见吸收光谱和esi-ms，以确定其在甲醇中的稳定性。而且，检测配合物2、3、5、1a·cl和8在谷胱甘肽(gsh)存在下的稳定性，并且通过使用¹hnmr和esi-ms监测配合物与gsh(1：1摩尔比)在meod/d2o(1:9v/v)中0h、24h和74h的反应。在反应24h后，使用lc/ms进一步详细研究配合物8与gsh(1：100和1：500摩尔比)在ph5.3和7.3的tris缓冲溶液中的反应。

使用lc/ms在细胞培养基和hela癌细胞中进一步检测8的稳定性。8的光谱是通过用添加10％胎牛血清的mem培养基和添加10％胎牛血清的mem培养基(10厘米培养皿)中的hela癌细胞对8(0.5μm)分别处理2、10、24和48h而获得的。

对于仅用培养基的实验，将乙腈溶液(200μl，hplc级)加入到培养基中以提取配合物。将溶液在4℃下以15000rpm离心15分钟。然后收集上清液并干燥。加入乙腈溶液(200μl，hplc级)，并且随后在4℃下以15000rpm进行离心15分钟。然后将上清液进行lc/ms分析。

对于用配合物8处理的hela细胞，用pbs(3x)洗涤hela细胞，然后在室温下用miliq水(500μl)孵育hela细胞10分钟。取出等分试样(10μl)并加入乙腈溶液(200μl，hplc级)中。将溶液在4℃下以15000rpm离心15分钟。然后收集上清液并干燥。加入乙腈溶液(200μl，hplc级)，随后在4℃以15000rpm离心15分钟。然后将上清液进行lc/ms分析。

细胞毒性测定

进行了一组癌细胞系上的铱(iii)配合物的细胞毒性测定。人宫颈上皮样癌(hela)、上皮乳腺癌(mda-md-231，mcf-7)、脑胶质母细胞瘤(u87)用作该组癌细胞系。使用mtt测定法测量毒性。

细胞摄取和亲脂性

(i)细胞摄取

根据文献方法(kennedy等人，journalofnanobiotechnology2014,12)测定铱配合物的细胞摄取。将hela癌细胞(6×10⁵)接种在6孔板中，并在37℃下在5％co2和95％空气的湿润气氛中孵育过夜。然后用含有铱配合物(1μm)的培养基替换培养基。使用补充有10％fbs的培养基(孵育24h)和无血清培养基(孵育2h)分别制备两组平行的样品。孵育后，用pbs(3x)洗涤细胞。加入mili-q水(0.6ml)，并将板置于冰上1小时。然后将样品(0.3ml)在室温下用70％硝酸(0.3ml)消化过夜。然后将溶液混合物进行电感耦合等离子体质谱(icp-ms)分析。

(a)配合物1a·cl和8的时间依赖性细胞摄取

与上述类似，将hela癌细胞接种在6孔板中，并在37℃下在5％co2和95％空气的潮湿气氛中孵育过夜。将培养基替换为含有铱培养基(1μm)的培养基，并在37℃下孵育10min、30min、1小时、2小时、5小时和7小时。除去培养基，并用pbs(3x)洗涤癌细胞。加入mili-q水(0.6ml)，并将板置于冰上1小时。然后将样品(0.3ml)在室温下用70％硝酸(0.3ml)消化过夜。然后将溶液混合物进行电感耦合等离子体质谱(icp-ms)分析。

(ⅱ)亲脂性

将等份的dmso中的铱配合物(10μl，10mm)加入到用nacl(0.5ml)和0.9％nacl水溶液(0.5ml)饱和的层状正辛醇中。在几次剧烈摇动后，将样品在室温下孵育过夜。取出每层10μl并用mili-q水(290μl)稀释。将样品用70％硝酸(300μl)消化24小时。该溶液直接用于icp-ms分析。logp通过[log(正辛醇中的金属总量/水中金属总量)]计算。

共聚焦成像

将hela癌细胞在共聚焦培养皿(2×10⁶)中在37℃下在含有5％co2和95％空气的湿润气氛中在补充有10％fbs的培养基中孵育过夜。然后用reddnd-99(50nm)或er-tracker^tmred(tr格列本脲)(50nm)或mitoredcmxros(50nm)替换培养基，并将培养基在37℃下孵育30分钟。然后用培养基洗涤细胞两次。然后用含有铱配合物(1μm)的培养基替换培养基，并在37℃下孵育0.5至1h。共聚焦图像在carlzeisslsm700成像显微镜上拍摄。

免疫印迹

将hela癌细胞接种在10cm培养皿中直至90％融合。通过含有铱配合物(0.5μm)的培养基替换培养基，并将细胞在37℃下孵育24小时。除去培养基并加入蛋白质裂解缓冲液(500μl)。将混合物冷冻和解冻3次，然后在4℃下以13000rpm离心。收集上清液并通过bradford蛋白质测定法定量。通过免疫印迹实验确定以下蛋白质的表达；半胱天冬酶3、7、9、裂解的半胱天冬酶3、7、9、parp、切割的parp、eif2α-p-ser51、chop和grp78。

细胞周期分析和细胞凋亡

将hela癌细胞接种在6cm培养皿中直至70％融合。用含有铱配合物(1μm)的培养基替换培养基。将细胞在37℃下孵育6小时、12小时、18小时和24小时。孵育后，细胞胰蛋白酶化并移出(dislodge)。离心细胞，并除去上清液。然后用pbs洗涤细胞并离心(2x)。倾析pbs，并向细胞中加入70％乙醇(预冷至-20℃；0.5ml)。摇动细胞，然后在4℃下孵育1h。将细胞离心并保存沉淀(pellet)。将沉淀重新溶于1％bsa的pbs溶液(0.5ml)中并离心并重复两次。将沉淀重新溶解在含有rna酶(20μg/ml；0.5ml)的pbs溶液中，并在37℃下孵育1h。然后将细胞离心并保存沉淀。将沉淀重新溶解在含有碘化丙锭的pbs溶液(10μg/ml；1ml)中，并在室温下孵育30分钟，然后在becton-dickinson荧光激活细胞分选仪(facscalibur)中分析。

dna凝胶迁移测定

将123kbpdna梯状条带(tris-hcl，10mm，ph8.0)与溴化乙锭或铱配合物(dna碱基对与配合物的比例为1：1)在37℃温育30分钟。将bluejuice^tm凝胶装载缓冲液加入混合物中，然后允许其使用2％琼脂糖凝胶(w/v)和三乙酸盐-edta(tae)缓冲液进行电泳。然后将凝胶浸入溴化乙锭溶液中10分钟，用水洗涤并使用紫外透射照明器观察。

小鼠的抗肿瘤活性

对于配合物8，该实验涉及spf级四周龄雌性balb/cann-nu小鼠(裸鼠，16-18g)。体内实验在香港大学实验动物单位(香港大学)进行，并获得香港大学教学及研究活动物使用委员会的批准。通过皮下注射将四百万个hela细胞接种到雌性balb/cann-nu(裸鼠)小鼠(7-8周龄)的右后侧腹中。当肿瘤体积达到约100mm³时，将小鼠随机分成3个治疗组。通过瘤内(3mg/kg小鼠)、腹膜内(3mg/kg小鼠)和静脉内(3mg/kg和5mg/kg小鼠)将溶剂对照和配合物8(3mg/kg小鼠)每周3次注射到小鼠中，直至处死小鼠。每周测量肿瘤体积3次。

肿瘤、肝脏和血浆中的铱含量

从5只对照小鼠和5只8处理的小鼠中解剖肝脏和肿瘤样品。通过注射器将血液样品收集到20mmedta溶液(60μl)中。称重肝脏和肿瘤样品并在王水溶液(1.5ml)中消化。将来自每个样品的10μl血浆在王水溶液(1.5ml)中消化。将样品消化3天。然后将消化的样品直接用于icp-ms分析。

信号通路分析

将hela癌细胞用1，在1μm浓度，在37℃下，在5％co2和95％空气的湿润气氛中处理1小时、7小时、24小时。对照实验加入等量的dmso载体对照。然后用冰冷的dpbs洗涤细胞两次，并用尿素裂解缓冲液(8m尿素，20mmtris-hcl，蛋白磷酸酶抑制剂混合物，ph8.0)裂解细胞。然后将细胞刮入1.5mleppendorf管中，并在4℃下以10,000×g旋转(spindown)15分钟。保存上清液，然后测量蛋白质浓度。然后通过加入冰冷的丙酮沉淀50μg蛋白质至少30分钟，然后以13krpm旋转20分钟。除去上清液，并将沉淀物风干。然后将沉淀重悬于50μl缓冲液(8m尿素，100mmtris，ph8.5)中。蛋白质在60℃下变性10分钟。加入终浓度为5mm的dtt，并在室温下孵育20分钟。然后以25mm终浓度加入碘乙酰胺并在黑暗中保持30分钟。将混合物用100mmtrisph8.5缓冲液稀释4x至小于1m。然后以1：100(w：w)的比例加入胰蛋白酶，并允许其在37℃下消化过夜。然后将混合物用90％甲酸(5％终浓度)酸化，然后在14k下离心15分钟。将上清液转移到新管中。在随后的lc-ms/ms分析之前，将样品用stagetips(rappsilber，mann，ishihama，natprotoc2007,2,1896)脱盐。

lc-ms/ms实验在线性离子阱oribtrapvelos质谱仪(ltqorbitrapvelos，thermo-scientific)上进行，其中纳米电喷雾离子源(shortgunproteomicsinc.)连接到由微流量泵和恒温微型自动进样器组成的高效液相色谱(hplc)(finnigan，thermo-scientific)。分析柱内部填充有反相、完全封端的ymc*凝胶ods-a5μm树脂的甲醇-浆液(日本ymc有限公司)，使用在60bar下操作的加压“填充炸弹(packingbomb)”(nextadvance，美国)填充到带发射器(75μmi.d.,375μmo.d.；picotiptmemitter,newobjectiveinc.,ma,美国)的10cm熔融石英毛细管中。流动相a由miniq水中的0.1％甲酸(v/v)组成；流动相b由hplc级乙腈中的0.1％甲酸(v/v)组成。通过自动取样器将3μg脱盐肽混合物加载到柱上，并用2％缓冲液b以约1000nl/min的流速冲洗6分钟，然后是在约250nl/min的流速下100分钟的从2至30％的缓冲液b的梯度。ms分析使用无人值守的数据相关采集模式进行，其中质谱仪在oribtrap(分辨率＝60,000，m/z范围300至1,800)的高分辨率测量扫描之间自动切换，然后是在给定时间洗脱的二十种最丰富的肽离子的碰撞诱导解离(cid)。

通过使用搜索引擎mascot(matrixscience)搜索ipihuman数据库(版本3.86)来鉴定肽。用胰蛋白酶特异性(最多两个缺失的切割)进行搜索，其中蛋氨酸的氧化作为动态修饰，和半胱氨酸的碘乙酰胺衍生物作为静态修饰。单同位素肽鉴定的质量耐受性设定为10ppm，片段离子的质量耐受性设定为0.5da。对于蛋白质鉴定需要每种蛋白质至少两个肽。通过使用诱饵搜索策略确定最终肽错误发现率(fdr)<1％。将搜索结果输入quanty(由瑞典karolinska研究所的romanzubarev教授提供的家庭编写的程序)，并使用提取离子色谱图(xic)的色谱峰下面积对肽进行无标记定量，并通过肽相应丰度的总和计算蛋白质丰度。然后将定量蛋白质的列表上载至ipa(qiagen)，用于使用默认设置进行信号传导途径分析。

结果

合成的配合物

以下是含有n-杂环配体作为抗肿瘤剂的环金属化铱(iii)配合物的一系列示例性化学结构。

配合物的表征

对于所有配合物，在ch3cn中在298k下测量的uv/vis吸收和发射数据在表1中给出，和(对于配合物1a·cl和8·cl)在图1中给出。除了配合物5·pf6和7·pf6外，这些配合物在300-380nm处显示出强烈的吸收带，由于噻吩单元在c^n配体中的扩展π共轭和存在，它们的最低能量吸收最大值略微红移至约420nm。参考先前的工作，这些吸收带被指定为¹π-π*和¹mlct跃迁。

表1.铱(iii)配合物的光物理数据

^a在聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)薄膜中，2％重量的样品。^b发射寿命；λ激发/nm：501(2·pf6)，489(3·pf6)，603(5·pf6)，550(7·pf6)，485(1a·cl)，489(8·cl)。^c在脱气的乙腈中。n.d＝未测定。

这些具有大吸收率的吸收与ir(iii)n-杂环卡宾(nhc)配合物的吸收相似(yang等人，chem.sci.，2016,7,3123-3136，doi：10.1039/c5sc04458h)。尽管吸收率相似，但与442.8nm(可见光范围)的ir(iii)双-nhc配合物相比，ir(iii)-二膦配合物具有更大的homo-lumo间隙302.4nm(紫外可见范围)。这可归因于nhc配体与膦相比更强的给电子性质。

通常，ir(iii)-二膦配合物的发射带是振动结构的，峰值最大值在450-500nm范围，并且发射寿命在微秒时间范围内。加入痕量的二甲基亚砜(dmso)或甲醇，ir(iii)-二膦配合物在水溶液中完全溶解。作为代表性实例，检查了配合物1a·cl的稳定性。通过紫外可见分光光度法，dmso中8·cl在200-400nm光谱区域的吸收光谱显示在24小时时间段内没有可观察到的变化，图2。

稳定性分析

谷胱甘肽已被证明有助于顺铂的耐药性的发展，并且谷胱甘肽与中心金属的不可逆结合将导致体内抗癌金属配合物的失活。在这项工作中，通过使用电喷雾电离质谱(esi-ms)以及¹hnmr光谱检查了在谷胱甘肽存在下ir(iii)-二膦配合物的稳定性。配合物2·pf6、3·pf6、5·pf6、7·pf6、1a·cl和8·cl分别在cd3od/d2o(1:9，v/v)溶液混合物中以1：1摩尔比用谷胱甘肽处理并孵育。esi-ms谱显示m/z比没有可观察到的变化。此外，¹hnmr光谱显示在72h内配合物的峰位置没有可观察到的变化，图3a、3b、3c、3d和3e。这些发现完全揭示了在谷胱甘肽存在下该系列ir(iii)-二膦配合物的稳定性。通过液相色谱耦合质谱(lc/ms)进一步研究了8·cl的稳定性。将配合物8·cl用1：100和1：500摩尔比的谷胱甘肽处理并孵育24h。即使在孵育24h后，也发现对应于8·cl的母离子的分子峰离子。这些发现表明，8·cl在癌细胞中长期稳定。由于8·cl对癌细胞系具有细胞毒性，因此其细胞毒性可能涉及配合阳离子和蛋白质之间的非共价相互作用。

细胞毒性测定

来自mtt测定的这些ir(iii)-二膦配合物的细胞毒性值列于表2中。所有这些配合物对一组癌细胞系显示出有效的细胞毒性，ic50范围为10至2450nm。与乳腺癌细胞(mcf-7，mda)中相比，hela癌细胞中的细胞毒性最高，并且显示出比正常细胞(ccd-19lu)平均高约4至10倍的选择性。配合物1a-c(·pf6)的ic50值依次为：dppp>dcpe>dppe。与正常细胞系ccd-19lu相比，配合物1a·cl对癌细胞的选择性高于配合物8·cl。选择配合物1a·cl和8·cl作为进一步生物学研究的代表性配合物。

表2.铱(iii)膦配合物对一组癌细胞系(72h，nm)的细胞毒性(n.d＝未测定)。hela(人宫颈上皮样癌)、mda(乳腺癌)，mcf-7(人乳腺癌)和ccd-19lu(肺成纤维细胞)。

配合物的时间依赖性细胞摄取

进行时间依赖性流式细胞术以分别检测1a·cl和8·cl处理的癌细胞。18h和24h后，用8·cl处理的hela癌细胞的亚g1群体的增加比用1a·cl处理的hela癌细胞的亚g1群体的增加更显著。在hela癌细胞中，1a·cl(2.1ppb/μg蛋白)的时间依赖性细胞摄取率高于8·cl(0.82ppb/μg蛋白)在7h内的时间依赖性细胞摄取率的两倍(图4)。除了其pf6形式显示更高摄取的配合物3、4、7和8以外，铱(iii)二膦配合物的细胞摄取显示对cl抗衡离子和pf6抗衡离子两者的相似摄取。在先前的工作中，已报道铱(iii)双-nhc配合物定位于内质网和线粒体中(yang等人，chem.sci.，2016,7,3123-3136，doi：10.1039/c5sc04458h；zhong等人，化学科学，2015,6,5400-5408)。在这项工作中，通过共聚焦成像分析检查了1a·cl和8·cl在癌细胞中的定位。配合物1a·cl和8·cl与用内质网(er)、线粒体或溶酶体特异性跟踪染料预处理的hela癌细胞(1μm，0.5h，37℃)一起孵育，分别对内质网跟踪仪与1a·c1和8·c1的合并发光图像进行共定位分析，显示出显著重叠，表明定位在内质网区域。观察到1h后定位没有变化。尽管有不同的辅助配体，但ir(iii)双-nhc和-二膦配合物之间的定位在癌细胞中是相似的。er中1a·cl和8·cl的定位表明er应激可能参与这些配合物的细胞毒性。内质网是负责蛋白质合成和折叠的细胞器，并且对er的破坏导致应激。由于癌细胞中较高的蛋白质合成，与正常细胞相比，er应激被上调，并且金属配合物的进一步加重将诱导细胞死亡。er应激已被确定为重要的治疗靶点。使用来自hela癌细胞的细胞裂解物的ms分析的蛋白质组学数据进行信号传导途径分析，所述hela癌细胞在不同时间点用8·cl处理，其鉴定eif2信号传导为高度上调的(p值<10^-9)，其中eif2信号传导与er应激有关。使用分别用配合物1a·cl和8·cl处理的hela癌细胞(0.5μm，24小时)对er应激相关蛋白进行免疫印迹实验。er应激相关蛋白包括ccaat-增强子-结合蛋白同源蛋白(chop)，其是介导细胞凋亡的er应激诱导蛋白，eif2α-p-ser51在er应激期间抑制蛋白合成(teske等人，mol.biol.cell2011年11月15日，第22卷，第22期，第4390-4405页)和grp78是一种重要的er伴侣蛋白，其调节蛋白质量控制(wang等人，antioxidredoxsignal.2009年9月；11(9)：2307-2316，doi：10.1089/ars.2009.2485)。配合物1a·cl和8·cl两者诱导chop、eif2α-p-ser51和grp78蛋白，证实了er应激相关机制。此外，配合物1a·cl和8·cl两者均表现出裂解的半胱天冬酶3、7和9表达的显著增加。然而，配合物8·cl在孵育24h后比1a·cl诱导更显著的细胞凋亡反应，如同配合物8·cl在同一时期存在裂解的parp带所示。没有观察到铱配合物的dna带移位，表明铱配合物没有插入dna。

ir(iii)配合物的体内抑制特性

迄今已报道少数ir(iii)配合物的体内肿瘤抑制特性(zhong等人，chemicalscience，2015，6，5400-5408；song等人，j.med.chem2013，56，6531-6535；ma等人，angew.chem.int.ed.，2014,53,9178-9182)。大多数报道的配合物在高浓度或延长治疗时间后显示肿瘤抑制。对配合物8·cl进行了调查，看它是否能抑制裸鼠宫颈癌的生长。使用通过用hela癌细胞接种而在含有肿瘤的裸鼠中的异种移植模型。配合物8·cl(3mg/kg)通过肿瘤内(2mg/kg)、腹膜内(3mg/kg)和静脉内注射(3和5mg/kg)给予。图5a显示用8·cl腹膜内注射治疗后肿瘤体积的变化。治疗13天后，8·cl治疗组的肿瘤体积相对于对照组减少了54.7％。值得注意的是，在8·cl处理的样品中，没有观察到明显的副作用，例如体重减轻，并且没有小鼠死亡，图5b。在实验结束时，处死小鼠并通过电感耦合等离子体质谱法(icp-ms)测定肿瘤、肝脏和血浆中的铱定位。在肿瘤样品中发现铱金属含量，表3。

表3.用8·cl.处理的各种裸鼠组织(肝、肿瘤、血浆)中的铱含量。^a

^a-通过icp-ms测量。数据显示为平均值±sem。

图5c显示通过肿瘤内注射用8·cl处理后肿瘤体积的变化。治疗12天后，8·cl-治疗组的肿瘤体积相对于对照组减少了52.9％。值得注意的是，在8·cl-处理的样品中，没有观察到明显的副作用，例如体重减轻，并且没有小鼠死亡，图5d。图5e显示了通过静脉内注射用8·cl处理后肿瘤体积的变化。治疗16天后，相对于对照组，8·cl-处理组的肿瘤体积减少90.2％(3mg/kg)和78.5％(5mg/kg)。值得注意的是，在8·cl-处理的样品中没有观察到明显的副作用，例如体重减轻，并且没有小鼠死亡，图5f。

总之，发光的环金属化ir(iii)-二膦配合物显示出良好的发光性质。重要的是，它们对谷胱甘肽稳定，并且甚至在癌细胞中长期稳定。它们对一组癌细胞系具有高度细胞毒性。配体上的外围基团显示出对细胞摄取率有显著影响。配合物8·cl显示体内肿瘤体积显著减少，这表明该系列铱(iii)二膦配合物将是一类有前景的用于抗肿瘤治疗的配合物。

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