本发明化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法。
背景技术
噻唑类化合物是一类广泛分布且具有重要生物活性的五元杂环化合物，在众多领域具有广阔的应用，特别是2-氨基噻唑类化合物，在医药领域中有着广泛的应用，应用于抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗炎、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫等药物的结构中，如抗生素药物头孢克肟、抗癌药物达沙替尼、抗寄生虫药物硝唑尼特、消炎药物美洛昔康，除此之外还用于农药、材料、环境检测等领域。
由于2-氨基噻唑类化合物具有重要的应用价值，目前已经报道了一些关于它的合成方法。其中最经典的合成方法是hantzsch环缩合法(hantzscha,weberjh.chemischeberichte.1887,20,3118)，它以α-卤代酮/醛和取代硫脲为原料，缩合得2-氨基噻唑化合物(式1)。
但是上述合成方法反应时间较长，产率较低，后人对hantzsch合成法进行了大量的改进。
george等(georgewk,arjunrm.tetraheronlett.2006,47,5171)报道了在微波辐射下，取代硫脲和α-溴代酮在乙醇中反应5min得到不同取代基的2-胺基噻唑类化合物(式2)。kallikat等报道了一种固相合成法，利用固相支持的胺与氨基硫羰基脒制备成固相支持的脒基硫脲，再与α-溴代酮反应得到不同取代基的2-胺基噻唑类化合物(式3)。mitsuo等(mitsuok.tetrahedronlett.2002,43,1717)以α-卤代酮为原料用kscn/sio2-rnh3oac/al2o3载体一锅法制备得到不同取代基的2-胺基噻唑类化合物(式4)。
除了hantzsch合成法及其改进外，pradip等(pradipks,etal.tetrahedron,2008,64,11074)以异硫氰酸与带酯基的炔基胺为原料进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到2-胺基噻唑类化合物(式5)。
尽管2-胺基噻唑类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、反应条件苛刻、环境污染、成本较高、产品收率低、后处理困难等问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法，依次包括以下步骤：
1)、将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物在溶剂存在的条件下于40±5℃反应，反应时间为16～20小时；硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物的摩尔比为1：3：3；
所述硝基环氧类化合物的结构式为：
所述r1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，
r2为甲基、乙基；
所述硫氰酸钾为：kscn；
所述胺类化合物为：h2n-r3；
所述r3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基；
2)、步骤1)所得的反应液用水和乙酸乙酯萃取后，所得的有机层(位于上层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物；
其结构式为：
所述r1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，
r2为甲基、乙基，
r3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基。
作为本发明的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法的进一步改进：
所述溶剂为正丙醇。
一般而言，每1mmol的硝基环氧类化合物配用约5ml的溶剂。
作为本发明的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法的改进：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝10:1～8:1的体积比作为洗脱液。
本发明为4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物一锅法于40±5℃进行环合反应，高收率(最高收率88％)得到目标化合物4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物。
本发明的合成路线如式6所述。
其中r1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，r2为甲基、乙基，r3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基。
硝基环氧类化合物(ⅰ)、硫氰酸钾(ⅱ)和胺类化合物(ⅲ)在溶剂存在下于40±5℃反应，得到目标物(ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。
本发明提供的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物合成方法具有以下特点：
(1)本方法无需使用任何添加剂，对环境污染较小，经济环保；
(2)反应条件温和，无需高温，只需在40℃左右搅拌即可，安全方便；
(3)反应为“一锅法”，步骤简单易操作；
(4)收率高，大部分产物收率在80％以上；
(5)能得到三个位置取代的产物。
硝基环氧类化合物是一类具有特殊性质的合成子，其具有潜在的两个位置邻近的亲电中心且化学性质活泼，与硫氰酸钾和胺类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物为原料，在温和条件下合成4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物。此合成方法条件温和且具有通用性；部分化合物结构新颖(实施条例2-m2、3-m3、4-m4、5-m5、6-m6、8-m8)，未见文献报道。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑(m1)
将2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷179.1mg(1mmol)、硫氰酸钾291.5mg(3mmol)，正丙醇5ml，加至反应瓶中，室温(10～25℃)搅拌反应，tlc检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝20:1的体积比)，当tlc检测反应结果为2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷消失时，加入苯胺279.4mg(3mmol)，40±5℃搅拌反应18小时。
反应结束后，加入60ml水，用3×20ml乙酸乙酯萃取三次，有机层(位于上层)合并后用3×20ml饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
浓缩物柱层析，以石油醚：乙酸乙酯＝9:1(体积比)作为洗脱剂，所述柱层析的具体工艺参数如下：
选用装有30g200-300目硅胶作为层析柱；
以石油醚：乙酸乙酯＝9:1作为洗脱剂；流速为2ml/min；收集第2.5h～3.5h的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂(洗脱剂)后，得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑231.7mg，收率87％。
该4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑：
whitepowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),7.43-7.33(m,8h),7.30-7.26(m,1h),7.10-7.06(m,1h),2.39(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.89,143.34,140.46,132.63,129.53,128.84,128.66,126.91,123.14,120.21,118.62,16.29.hrms(esi):m/zcalcdforc16h14n2s[m+h]+:267.0950,found:267.0956.
以下为不同条件的对照实验：
对比例1-1、用乙腈代替正丙醇，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑21.3mg，收率8％。
对比例1-2、用甲醇代替正丙醇，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑157.2mg，收率59％。
对比例1-3、用二氧六环代替正丙醇，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑32.0mg，收率12％。
对比例1-4、用丙酮代替正丙醇，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑13.3mg，收率5％。
对比例1-5、用dmf代替正丙醇，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑8.0mg，收率3％。
对比例1-6、将40±5℃搅拌反应18小时改成室温(10～25℃)搅拌反应34小时，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑202.4mg，收率76％。
对比例1-7、将40±5℃搅拌反应18小时改成60±5℃搅拌反应12小时，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑194.4mg，收率73％。
对比例1-8、将硫氰酸钾由3当量改成4当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑226.4mg，收率85％。
对比例1-9、将硫氰酸钾由3当量改成2当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑173.1mg，收率65％。
对比例1-10、将苯胺由3当量改成4当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑231.7mg，收率87％。
对比例1-11、将苯胺由3当量改成2当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑223.7mg，收率84％。
对比例1-12、将硫氰酸钾改成硫氰酸钠，摩尔用量不变；其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑218.1mg，收率82％。
对比例1-13、将硫氰酸钾改成硫氰酸铵，摩尔用量不变；其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑20.5mg，收率8％。
实施例2、4-甲基-5-(4-溴苯基)-2-苯基氨基噻唑(m2)
以2-甲基-2-硝基-3-(4溴苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-(4-溴苯基)-2-苯基氨基噻唑303.8mg，收率88％。
其结构式为：
paleyellowpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.57(s,1h),7.50(d,j＝8.5hz,2h),7.38-7.31(m,4h),7.27(s,1h),7.26(s,1h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),2.36(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.61,144.03,140.10,131.79,131.55,130.28,129.60,123.33,120.83,119.12,118.50,16.29.hrms(esi):m/zcalcdforc16h14brn2s[m+h]+:345.0056,found:345.0054.
实施例3、4-甲基-5-(2-溴苯基)-2-苯基氨基噻唑(m3)
以2-甲基-2-硝基-3-(2-溴苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-(2-溴苯基)-2-苯基氨基噻唑262.4mg，收率76％。
其结构式为：
paleyellowpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.66(d,j＝8hz,1h),7.39-7.32(m,6h),7.221(t,j＝7hz,1h),7.06(t,j＝6hz,1h),2.15(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.63,145.66,140.25,133.31,133.13,132.95,129.77,129.53,127.29,125.79,123.08,118.36,15.93.hrms(esi):m/zcalcdforc16h14brn2s[m+h]+:345.0056,found:345.0058.
实施例4、4-乙基-5-(4-氯苯基)-2-苯基氨基噻唑(m4)
以2-乙基-2-硝基-3-(4-氯苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-乙基-5-(4-氯苯基)-2-苯基氨基噻唑267.6mg，收率85％。
其结构式为：
paleyellowpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.38-7.29(m,8h),7.10-7.07(m,1h),2.66(q,j＝7.5hz,2h),1.28(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.08,149.70,140.28,132.92,130.96,130.25,129.54,128.84,123.25,118.57,22.97,14.20.hrms(esi):m/zcalcdforc17h16cln2s[m+h]+:315.0717,found:315.0719.
实施例5、4-甲基-5-苯基-2-(4-溴苯基)-氨基噻唑(m5)
以4-溴苯胺代替苯胺，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-(4-溴苯基)-氨基噻唑276.2mg，收率80％。
其结构式为：
paleyellowpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.27(s,1h),7.46-7.43(m,2h),7.40-7.39(m,4h),7.31-7.28(m,1h),7.27-7.24(m,2h),2.38(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ162.12,143.05,139.47,132.39,132.23,128.87,128.73,127.17,120.66,119.97,115.31,16.13.hrms(esi):m/zcalcdforc16h14brn2s[m+h]+:345.0056,found:345.0054.
实施例6、4-甲基-5-苯基-2-(2-甲基苯基)-氨基噻唑(m6)
以2-甲基苯胺代替苯胺，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-(2-甲基苯基)-氨基噻唑229.9mg，收率82％。
其结构式为：
paleyellowpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40-7.35(m,5h),7.28-7.24(m,3h),7.09-7.06(m,1h),2.36(s,3h),2.34(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ164.13,143.35,138.70,132.68,131.14,129.37,128.76,128.63,127.24,126.86,124.56,120.45,120.34,17.87,16.18.hrms(esi):m/zcalcdforc17h17n2s[m+h]+:281.1107,found:281.1111.
实施例7、4-甲基-5-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-氨基噻唑(m7)
以4-甲氧基苯胺代替苯胺，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝8:1作为洗脱剂，其余同实施例1。得到褐色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-氨基噻唑257.9mg，收率87％。
其结构式为：
brownpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ11.01(s,1h),7.37(t,j＝7.5hz,2h),7.33-7.28(m,5h),6.86(d,j＝8.5hz,2h),3.76(s,3h),2.36(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.11,157.88,133.79,131.33,129.76,120.00,128.54,128.36,123.12,116.39,114.84,55.45,13.20.hrms(esi):m/zcalcdforc17h17n2os[m+h]+:297.1056,found:297.1064.
实施例8、4-甲基-5-苯基-2-(3-氯苯基)-氨基噻唑(m8)
以3-氯苯胺代替苯胺，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝8:1作为洗脱剂，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-(3-氯苯基)-氨基噻唑210.6mg，收率70％。
其结构式为：
paleyellowpowder；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43-7.39(m,6h),7.32-7.29(m,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.221(d,j＝8.0hz,1h),7.023(d,j＝8.0hz,1h),2.40(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ161.56,143.45,141.59,135.16,132.29,130.48,128.94,128.72,127.18,122.75,121.17,117.99,116.01,16.25.hrms(esi):m/zcalcdforc16h14cln2s[m+h]+:301.0561,found:301.0559.
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。