本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种普瑞巴林中间体的制备方法。
背景技术
普瑞巴林(pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的s型异构体，是美国pfizer公司研发的gaba(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂，具有对癫痫发作的剂量依赖性保护作用。普瑞巴林是神经递质gaba的一种类似物，通过抑制cns电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用，同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障，在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果。2004年首次在英国上市，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗，是首个获得fda批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，该药给药次数少，不良反应小。2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2007年6月普瑞巴林被fda批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。
申请号为“cn201310042719.7”，名称为“一种普瑞巴林的制备方法”提供了一种普瑞巴林的合成方法。此方法包括：由3-异丁基戊二酸酐在甲醇中合成(r)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；再在碱催化下，合成(s)-s-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；然后将其水解合成(s)-s-苄基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；最后将其氢化制成普瑞巴林。本发明方法原料易得，操作简便，反应条件温和，易于工业生产。该方法以3-异丁基戊二酸酐作为合成普瑞巴林的中间体，但是对于3-异丁基戊二酸酐的合成方法并未交待，现有的3-异丁基戊二酸酐合成方法中总收率不高，且产品的纯度较低。合成方法中通常由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐，降低了n-酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢，通常采用吡啶作为催化剂,其一是为了加速酰化反应的速度,并防止氯化烷的生成；其二,吡啶是常用的缚酸剂,本身的结构较稳定,再加上它呈透明无色的溶液状态,故不会对反应物与反应液造成不良影响；然而使用吡啶作为缚酸剂会有严重的气味问题。且酰化反应中通常采用15-20℃，保温反应12小时，太消耗时间。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法，采用氰基乙酰胺和异戊醛为原料在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应，所述酰化反应的温度控制在35－40℃，得到3-异丁基戊二酸，加入脱水剂乙酸酐，使其脱水环化，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐，有效的解决气味问题，且反应时间大大缩短，通过控制反应温度及物料配比，产品一次性收率达80.6％。
本发明是这样实现的：
本发明提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法，其包括如下步骤：
步骤1、氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应，所述酰化反应的温度控制在35－40℃，加料结束后进行保温；
步骤2、保温结束后，降温并调节ph至酸性；
步骤3、再升温回流至反应完全；
步骤4、分出上层有机层，减压蒸馏得到3-异丁基戊二酸粗品；即反应路线为氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下生成3-异丁基戊二酸，其反应路线为：
步骤5、向所述步骤4所得的3-异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐，使其脱水环化，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐；其反应路线为：
所述各组分的摩尔比为，氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:0.4-0.6:0.02-0.03:0.4-0.6。
优选地，所述步骤1中在合成反应釜中加入水，搅拌下投入氰基乙酰胺，然后投入一正丙胺，冷却到15-20℃，加入异戊醛。
优选地，所述步骤1中加料结束后，在15-20℃下保温时间为5小时。
优选地，所述步骤2中，保温结束后将温度控制在10-25℃，滴加硫酸至ph为1,滴加完毕后温度控制在20-30℃，保温3小时。
优选地，所述步骤3中的具体操作为，升温至60℃后停蒸汽改自然升温，调节温度至80-85℃保温反应1小时，保温结束后再升温至115℃回流3小时，常压蒸馏，温度达到130-132℃停止蒸水，并在130-132℃保温回流3小时，反应结束。
优选地，所述步骤4中的具体操作为，反应结束后，开冷却水降温至80-85℃加入甲苯，在70-85℃搅拌半小时，静置半小时分层，上层有机层压滤至蒸馏釜内，蒸馏釜开真空升温减压蒸馏，待料温升至115－120℃后停止蒸馏，得3-异丁基戊二酸粗品。
优选地，所述步骤5中的具体操作为，将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中，加入乙酸酐,然后升温回流，温度在125－135℃，保温回流3小时，再常压蒸馏至138℃，继续回流3小时，保温结束后，减压蒸至135℃，停止蒸汽，继续抽真空1小时，冷却放桶称重，将放桶的物料抽入精馏釜内，开真空减压蒸馏，收集沸物，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。
优选地，所述开真空减压蒸馏时，先收集低沸物，至温度达到140℃，再收集正沸，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。
本发明具有的有益效果是：
1、本工艺简单可靠，生产周期短，产品质量优。
2、酰化反应中用一正丙胺代替吡啶作为催化剂，可同时作为缚酸剂有效的解决气味问题，并且收率大大提高且稳定。
3、本工艺在酰化反应中由通常的15-20℃，改成了35－40℃，且由原先的保温反应12小时，有效的缩短到5小时，有效地缩短了时间，大大提高了产能。
4、本发明采用氰基乙酰胺和异戊醛为原料在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应，所述酰化反应的温度控制在35－40℃，得到3-异丁基戊二酸，加入脱水剂乙酸酐，使其脱水环化，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐，通过控制反应温度及物料配比，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐，收率大大提高，产品一次性收率80.6％。
具体实施方式
实施例1
1、第一步的合成：
在合成反应釜中加入水，开搅拌投入84.08g氰基乙酰胺，然后投入1.18g一正丙胺，冷却到15－20℃，加入34.44g异戊醛,进行酰化反应温度始终控制在35－40℃。加料结束，在15－20℃下保温5小时。保温结束降温至20℃以下，滴加硫酸至ph为1,温度控制在10－25℃，滴加完毕后温度控制在20－30℃保温3小时。保温结束后升温至60℃停蒸汽，自然升温防止冲料，调节温度至80－85℃保温反应1小时，保温结束后再升温至115℃回流3小时。保温结束，常压蒸馏，温度达到130－132℃停止蒸水，并在130－132℃保温回流3小时，反应结束。反应结束，开冷却水降温至80－85℃加入甲苯，在70－85℃搅拌半小时，静置半小时分层，上层有机层压滤至蒸馏釜内蒸馏釜开真空升温减压蒸馏，待料温升至115－120℃后停止蒸馏，得3-异丁基戊二酸粗品；
2、第二步的合成：
将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中，再加入40.84g乙酸酐,然后升温回流，温度在130℃，保温回流3小时，再常压蒸馏至138℃，继续回流3小时，保温结束后，减压蒸至135℃，停止蒸汽，继续抽真空1小时，冷却放桶称重。将放桶的物料抽入精馏釜内，开真空减压蒸馏，先收集低沸物，至温度达到140℃，收集正沸，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。
所述各组分的摩尔比为，氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:0.4:0.02:0.4。
3、最后得到的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。本例中总收率为75.3％，经hplc测得其纯度为98.2％。
实施例2
1、第一步的合成：
在合成反应釜中加入水，开搅拌投入84.08g氰基乙酰胺，然后投入1.77g一正丙胺，冷却到15－20℃，加入51.67g异戊醛,进行酰化反应温度始终控制在35－40℃。加料结束，在15－20℃下保温5小时。保温结束降温至20℃以下，滴加硫酸至ph为1,温度控制在10－25℃，滴加完毕后温度控制在20－30℃保温3小时。保温结束后升温至60℃停蒸汽，自然升温防止冲料，调节温度至80－85℃保温反应1小时，保温结束后再升温至115℃回流3小时。保温结束，常压蒸馏，温度达到130－132℃停止蒸水，并在130－132℃保温回流3小时，反应结束。反应结束，开冷却水降温至80－85℃加入甲苯，在70－85℃搅拌半小时，静置半小时分层，上层有机层压滤至蒸馏釜内蒸馏釜开真空升温减压蒸馏，待料温升至115－120℃后停止蒸馏，得3-异丁基戊二酸粗品；
2、第二步的合成：
将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中，再加入61.25g乙酸酐,然后升温回流，温度在130℃，保温回流3小时，再常压蒸馏至138℃，继续回流3小时，保温结束后，减压蒸至135℃，停止蒸汽，继续抽真空1小时，冷却放桶称重。将放桶的物料抽入精馏釜内，开真空减压蒸馏，先收集低沸物，至温度达到140℃，收集正沸，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。
所述各组分的摩尔比为，氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:0.6:0.03:0.6。
3、最后得到的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。本例中总收率为76.5％，经hplc测得其纯度为98.3％。
实施例3
1、第一步的合成：
在合成反应釜中加入水，开搅拌投入84.08g氰基乙酰胺，然后投入1.48g一正丙胺，冷却到15－20℃，加入43.06g异戊醛,进行酰化反应温度始终控制在35－40℃。加料结束，在15－20℃下保温5小时。保温结束降温至20℃以下，滴加硫酸至ph为1,温度控制在10－25℃，滴加完毕后温度控制在20－30℃保温3小时。保温结束后升温至60℃停蒸汽，自然升温防止冲料，调节温度至80－85℃保温反应1小时，保温结束后再升温至115℃回流3小时。保温结束，常压蒸馏，温度达到130－132℃停止蒸水，并在130－132℃保温回流3小时，反应结束。反应结束，开冷却水降温至80－85℃加入甲苯，在70－85℃搅拌半小时，静置半小时分层，上层有机层压滤至蒸馏釜内蒸馏釜开真空升温减压蒸馏，待料温升至115－120℃后停止蒸馏，得3-异丁基戊二酸粗品；
2、第二步的合成：
将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中，再加入51.05g乙酸酐,然后升温回流，温度在130℃，保温回流3小时，再常压蒸馏至138℃，继续回流3小时，保温结束后，减压蒸至135℃，停止蒸汽，继续抽真空1小时，冷却放桶称重。将放桶的物料抽入精馏釜内，开真空减压蒸馏，先收集低沸物，至温度达到140℃，收集正沸，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。
所述各组分的摩尔比为，氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:0.5:0.025:0.5。
3、最后得到的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。本例中总收率为79.4％，经hplc测得其纯度为97.9％。
实施例4
1、第一步的合成：
在合成反应釜中加入水，开搅拌投入84.08g氰基乙酰胺，然后投入1.42g一正丙胺，冷却到15－20℃，加入41.33g异戊醛,进行酰化反应温度始终控制在35－40℃。加料结束，在15－20℃下保温5小时。保温结束降温至20℃以下，滴加硫酸至ph为1,温度控制在10－25℃，滴加完毕后温度控制在20－30℃保温3小时。保温结束后升温至60℃停蒸汽，自然升温防止冲料，调节温度至80－85℃保温反应1小时，保温结束后再升温至115℃回流3小时。保温结束，常压蒸馏，温度达到130－132℃停止蒸水，并在130－132℃保温回流3小时，反应结束。反应结束，开冷却水降温至80－85℃加入甲苯，在70－85℃搅拌半小时，静置半小时分层，上层有机层压滤至蒸馏釜内蒸馏釜开真空升温减压蒸馏，待料温升至115－120℃后停止蒸馏，得3-异丁基戊二酸粗品；
2、第二步的合成：
将得到的3-异丁基戊二酸粗品投入干燥的反应釜中，再加入52.07g乙酸酐,然后升温回流，温度在130℃，保温回流3小时，再常压蒸馏至138℃，继续回流3小时，保温结束后，减压蒸至135℃，停止蒸汽，继续抽真空1小时，冷却放桶称重。将放桶的物料抽入精馏釜内，开真空减压蒸馏，先收集低沸物，至温度达到140℃，收集正沸，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐成品。
所述各组分的摩尔比为，氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:0.48:0.024:0.51。
3、最后得到的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。本例中总收率为80.6％，经hplc测得其纯度为98.2％。该实施例为最佳实施例。
对比例1
除酰化反应的温度为15-20℃外，其余条件同实施例4。
最后得到的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。本例中总收率为55.6％，经hplc测得其纯度为68.0％。
对比例2
除所述各组分的摩尔比不在本发明的范围外，其余条件与实施例4一致，具体为氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:1:1:2。
最后得到的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐。本例中总收率为23.2％，经hplc测得其纯度为78.0％。
通过上述实施例以及比较例，可以看出，本发明采用氰基乙酰胺和异戊醛为原料在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应，所述酰化反应的温度控制在35－40℃，得到3-异丁基戊二酸，加入脱水剂乙酸酐，使其脱水环化，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐，通过控制反应温度及物料配比，收率提高10％并且稳定，产品一次性收率90％，本工艺简单可靠，生产周期短，产品质量优。另外，本发明提供的普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐的合成工艺中，反应条件更为安全，反应路线简单，后处理方便，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低，更适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。