本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢替坦侧链的合成方法。
背景技术
头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。它的侧链之一3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，目前在国内没有生产，而国外已经有客户在国内寻求该产品。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种头孢替坦侧链3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的合成方法，以满足国内、外供应需求。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种头孢替坦侧链的合成方法，所述头孢侧链为3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，其创新点在于：所述合成方法包括如下步骤：
(1)2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)的制备：
s1：在反应容器中依次加入甲醇和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；
s2：将上述溶液冷却至10～20℃，然后滴加丙二腈，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3～4h，接着滴加二硫化碳；
s3：二硫化碳滴加结束后，降温至10～15℃，并在10～15℃下搅拌4～6h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)；其中，2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：
(2)3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐的制备：
s1：在反应容器中依次加入甲醇、水和2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)，然后搅拌至固体全部溶解；
s2：将上述溶液冷却至-5～5℃，然后控至0～5℃下滴加双氧水，滴完搅拌4～6h，然后降温至-5～2℃，并在-5～2℃下滴加氢氧化钾的甲醇溶液；
s3：氢氧化钾的甲醇溶液滴加结束后，控温≤60℃，将反应液浓缩，浓缩结束后降至室温，然后加入乙醇，搅拌1～2h，再滴加四氢呋喃，并搅拌3～4h，过滤，滤饼用乙醇和四氢呋喃的混合溶液洗涤，并在45～55℃减压干燥11～13h，得3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐制备的方程式如下：
(3)3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的制备：
s1：在反应容器中依次加入水和氢氧化钾，然后搅拌至固体全部溶解；
s2：向上述溶液中加入3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐，升温至60～63℃，并搅拌2～3h，然后降至室温，再滴加甲醇，并静置3～4h，生成沉淀物；
s3：将生成的沉淀物用硅藻土过滤器过滤，控温≤60℃将滤液减压浓缩，然后降至室温，然后加入甲醇和乙醇，并室温搅拌4～6h，然后过滤得滤饼；
s4：用甲醇和乙醇的混合溶液洗涤滤饼，并在45～55℃减压干燥11～13h，得3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐制备的方程式如下：
进一步地，所述制备过程中采用的氢氧化钠均选用质量浓度百分比为92～98％的氢氧化钠。
进一步地，所述步骤(2)中，乙醇和四氢呋喃的混合溶液中乙醇和四氢呋喃的体积比为1:1。
进一步地，所述步骤(3)中，甲醇和乙醇的混合溶液中甲醇和乙醇的体积比为1:1。
本发明的优点在于：本发明头孢替坦侧链3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的合成方法，以丙二腈和二硫化碳为原料，原辅料都比较大众化，没有冷门的化工原料，且没有特殊的、危险的化学反应，反应条件也比较温和，无需高温、高压、深冷等反应条件，因为原料比较大众化，因此制备成本低，收率也处于较高的水平，收率可达83％，能够满足国内、外供应需求。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例
本实施例头孢替坦侧链的合成方法，头孢侧链为3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，该合成方法包括如下步骤：
(1)2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)的制备：
s1：在反应容器中依次加入甲醇850ml和质量浓度百分比为95％氢氧化钾426g，然后搅拌至固体全部溶解；
s2：将上述溶液冷却至15℃，然后滴加丙二腈350g，滴加完后，控制在15～20℃下搅拌3.5h，接着滴加二硫化碳496g；
s3：二硫化碳滴加结束后，降温至10℃，并在10～15℃下搅拌5h，然后过滤，滤饼用1200ml丙酮洗涤，并在50℃减压干燥12h，得636g2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)；其中，2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)制备的方程式如下：
(2)3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐的制备：
s1：在反应容器中依次加入甲醇1260ml、水1260ml和2，2-二氰基乙烯-1，1-双(硫醇钾盐)636g，然后搅拌至固体全部溶解；
s2：将上述溶液冷却至0℃，然后控至0～5℃下滴加双氧水424g，滴完搅拌5h，然后降温至-5℃，并在-5～2℃下滴加质量浓度百分比为95％氢氧化钾368g的甲醇溶液；
s3：氢氧化钾的甲醇溶液滴加结束后，控温≤60℃，将反应液浓缩至950ml，浓缩结束后降至室温，然后加入乙醇4500ml，搅拌1h，再滴加四氢呋喃，并搅拌3h，过滤，滤饼用500ml乙醇和500ml四氢呋喃的混合溶液洗涤，并在50℃减压干燥12h，得518g3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐；其中，3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐制备的方程式如下：
(3)3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐的制备：
s1：在反应容器中依次加入水977ml和质量浓度百分比为95％氢氧化钾324g，然后搅拌至固体全部溶解；
s2：向上述溶液中加入3，5-二硫酚-4-氰基异噻唑二钾盐518g，升温至60～63℃，并搅拌2.5h，然后降至室温，再滴加甲醇5900ml，并静置3h，生成沉淀物；
s3：将生成的沉淀物用硅藻土过滤器过滤，控温≤60℃将滤液减压浓缩至930ml，然后降至室温，然后加入835ml甲醇和545ml乙醇，并室温搅拌5h，然后过滤得滤饼；
s4：用300ml甲醇和300ml乙醇的混合溶液洗涤滤饼，并在50℃减压干燥12h，得292g3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐，收率可达83％；其中，3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钾盐制备的方程式如下：
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。