本发明涉及医药技术领域，具体涉及1-氢吡咯嗪衍生物及其合成方法和应用。
背景技术：
1-氢吡咯嗪衍生物广泛存在于许多天然产物及药物分子中。目前，合成1-氢吡咯嗪衍生物的方法主要有两种：一种是通过格氏试剂对卤代的腈类化合物的加成、环化等四步反应(j.med.chem.2009,52,4968；j.org.chem.2016,81,4112)。另一种方法是通过烯丙基吡咯醛的分子内氢甲酰化反应(acscatal.2016,6,2673)。但是，现有的1-氢吡咯嗪类似物的合成方法存在步骤长、底物及官能团的兼容性小，或实验操作条件复杂等不足。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的1-氢吡咯嗪衍生物，以及它们的合成方法和应用。
本发明所述的1-氢吡咯嗪衍生物为下述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
r1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢原子、c1～6的烷基或c1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示c1～6的烷基或c1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢原子、氰基、c1～6的烷基、c1～6的烷氧基或酚氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r6表示甲酰基、氰基、c1～6的烷基、烷氧基或酚氧基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或c1～6的烷基。
上述化合物中：
r1进一步优选为未取代、单取代或二取代的苯基；
r2进一步优选为未取代、单取代或二取代的苯基；
r3进一步优选为氢或c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r4进一步优选为c1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；
r5进一步优选为氢原子、c1～4烷基或烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是c1～4的烷氧基取代的苯基羰基，或者是c1～4的烷氧基取代的氨基羰基；
r6进一步优选为甲酰基、腈基或烷氧基羰基，或者是取代的苯基羰基。
上述式(i)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物和催化剂置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；
其中：
r1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢原子、c1～6的烷基或c1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示c1～6的烷基或c1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r5表示氢原子、氰基、c1～6的烷基、c1～6的烷氧基或酚氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r6表示甲酰基、氰基、c1～6的烷基、烷氧基或酚氧基，或者是取代的苯基羰基，或者是未取代或单取代的苯基磺酰基，或者是取代的氨基羰基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基或c1～6的烷基；
所述的催化剂为铁盐和/或铜盐。
上述合成方法中，r1、r2、r3、r4、r5和r6的优先选择如前所述。
上述合成方法中，涉及的原料式(ii)所示化合物为n-烯基-ɑ,β-不饱和硝酮衍生物可参考现有文献(d.kontokosta,d.s.muller,d.l.mo,w.h.pace,r.a.simpon,l.l.anderson,beilsteinj.org,chem.2015,11,2097)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。涉及的原料式(iii)所示化合物为炔试剂，具体为炔酸酯、炔醛或炔酸酮等，可以直接从市场上购买得到(如丁炔二酸二乙酯、丙炔酸甲酯、3-己炔-2-酮或2-丙炔醛等)。
上述合成方法中，所述铁盐优选是选自三氯化铁、三氟甲磺酸铁和醋酸铁中的一种或两种以上的组合；所述的铜盐优选是选自溴化铜、碘化铜、氯化铜、硫酸铜、醋酸酮、硝酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氯化亚铜中的一种或两种以上的组合。申请人在试验中发现，当催化剂同时包括铁盐和铜盐时，有利于提高反应的产率。
上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的式(ii)所示化合物通常用3～10ml的有机溶剂来溶解。
上述合成方法中，反应可以在加热或不加热的条件下进行，优选是在不加热的条件下进行。当反应在加热条件下进行时，优选反应温度低于或等于100℃，进一步优选反应温度低于或等于60℃。反应是否完全可采用tlc跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至60℃条件下进行时，反应时间控制在5-20h较为适宜。
本发明所述的合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，式(ii)所示化合物和式(iii)所示化合物的摩尔比通常为1：1～5。对于催化剂的用量，其加入量优选为式(ii)所示化合物物质的量的10-30mol％。
由上述方法合成得到的是式(i)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(i)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯组成的混合溶剂，还可以是由石油醚和甲醇组成的混合溶剂，又或者是由二氯甲烷和甲醇组成的混合溶剂。在前述混合溶剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为100：1～10：1，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为100：1～10：1，由石油醚和甲醇的体积比优选为200：1～20：1，二氯甲烷和甲醇的体积比优选为200：1～20：1。
本发明还提供上述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述式(i)所示所述化合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的1-氢吡咯嗪衍生物以及它们的合成方法。本发明提供的合成方法简单易控，周期短，不需无水无氧条件；所得部分1-氢吡咯嗪衍生物具有较好的抗肿瘤活性，具有一定的潜在药用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的n-烯基-ɑ,β-不饱和硝酮衍生物1参照下述合成路线进行合成：
其中：
r1表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r2表示未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～4的烷基、氰基或卤原子；
r3表示氢、c1～6的烷基或c1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子；
r4表示c1～6的烷基或c1～6的烷氧基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为c1～4的烷氧基、c1～4的全氟烷基、c1～6的烷基或卤原子。
具体的合成方法为：将cu(oac)2(0.3mmol,54mg)、α,β-不饱和肟底物s1(0.3mmol)和烯基硼酸s2(0.9mmol)置于反应管中，加入3ml1，2-二氯乙烷，室温下加入吡啶(3mmol,0.24ml)；在25℃下搅拌12～24h，所得反应物加入水(10ml),用二氯甲烷萃取(2×10ml),合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10：1～1：1，体积比)，得到产物1(即式(ii)所示化合物n-烯基-ɑ,β-不饱和硝酮衍生物)。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的1-氢吡咯嗪衍生物。
3aa:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝co2et，r6＝co2et；
3ba:r1＝4-meoc6h4，r2＝4-meoc6h4，r3＝me，r4＝me，r5＝co2et，r6＝co2et；
3ca:r1＝4-cf3c6h4，r2＝4-cf3c6h4，r3＝me，r4＝me，r5＝co2et，r6＝co2et；
3da:r1＝3-brc6h4，r2＝4-brc6h4，r3＝me，r4＝me，r5＝co2et，r6＝co2et；
3ea:r1＝ph，r2＝ph，r3＝h，r4＝ph，r5＝co2et，r6＝co2et；
3fa:r1＝ph，r2＝ph，r3＝et，r4＝et，r5＝co2et，r6＝co2et；
3ga:r1＝ph，r2＝ph，r3，r4＝(ch2)4，r5＝co2et，r6＝co2et；
3ab:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝co2nbu，r6＝co2nbu；
3ac:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝co2ch2ch2ph，r6＝co2ch2ch2ph；
3ad:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝co2ch2ch＝ch2，r6＝co2ch2ch＝ch2；
3ae:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝h，r6＝co2me；
3ae:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝ph，r6＝co2me。
将n-烯基α,β-不饱和硝酮衍生物1(0.3mmol)、炔试剂2(0.4mmol)、fecl3(0.03mmol)、cuso4(0.06mmol)置于反应管中，加入3ml1,2-二氯乙烷，在25℃下搅拌反应5～20h，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝50：1～10：1，体积比)，得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
3aa:淡黄色固体,69mg,76％yield；mp:147–148℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(d,j＝16.8hz,1h),7.33–7.29(m,2h),7.27(d,j＝5.2hz,1h),7.22–7.18(m,2h),7.13–7.11(m,5h),6.26(d,j＝16.4hz,1h),4.48(s,1h),4.42(q,j＝7.2hz,2h),4.35(q,j＝7.2hz,2h),2.20(s,3h),1.70(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ164.9,162.5,137.9,137.4,137.2,130.2,130.1,130.0,128.9,128.3,128.1,127.5,126.8,125.8,120.2,119.6,117.6,116.6,61.7,60.3,52.6,14.3,14.0,11.3,10.9；ir(neat)3023,2924,2859,1725,1692,1491,1434,1384,1253,1157,966,701cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c29h30no4]+:456.2175；found:456.2152.其结构式如下：
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3ga:淡黄色固体,58mg,60％yield；mp:153-154℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.25-7.21(m,2h),7.20-7.17(m,2h),7.15-7.11(m,2h),7.05(d,j＝6.8hz,5h),6.22(d,j＝16.4hz,1h),4.47(s,1h),4.32(q,j＝7.2hz,2h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),2.64-2.52(m,2h),2.14(d,j＝17.2hz,1h),1.86(d,j＝17.6hz,1h),1.70-1.62(m,2h),1.60-1.51(m,2h),1.34(t,j＝7.6hz,3h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ165.2,161.8,138.5,137.9,137.0,133.9,133.4,130.1,130.0,128.4,128.0,127.4,126.9,125.9,119.6,119.4,119.1,116.8,61.4,60.5,51.5,23.1,23.0,22.4,22.0,14.3,14.1；ir(neat)3040,2927,2855,1717,1691,1494,1231,1140,969,699cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c31h32no4]+:482.2331；found:482.2323.其结构式如下：
3ab:黄色固体,69mg,68％yield；mp:94-95℃；1hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.42(d,j＝17.4hz,1h),7.32-7.29(m,2h),7.26-7.23(m,1h),7.21-7.18(m,2h),7.12(d,j＝6.6hz,5h),6.25(d,j＝16.8hz,1h),4.47(s,1h),4.34-4.32(m,2h),4.31-4.26(m,2h),2.18(s,3h),1.78-1.71(m,4h),1.70(s,3h),1.49-1.44(m,4h),0.99(t,j＝7.8hz,3h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ164.8,162.7,137.9,137.3,137.2,130.2,130.0,128.9,128.3,128.2,127.5,126.8,125.8,120.3,120.0,119.9,117.5,116.4,65.8,64.3,52.7,30.9,30.5,19.3,19.2,13.8,13.7,11.3,10.8；ir(neat))2959,2929,2868,1725,1625,1452,1381,1252,1165,969,696cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c33h38no4]+:512.2801；found:512.2789.其结构式如下：
3ac:黄色固体,101mg,85％yield；mp:118-119℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.23-7.19(m,5h),7.16-7.13(m,6h),7.11-7.07(m,5h),7.02-7.00(m,5h),6.16(d,j＝16.8hz,1h),4.37(s,1h),4.35-4.27(m,4h),2.94-2.88(m,4h),1.95(s,3h),1.57(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ164.7,162.4,137.8,137.5,137.4,137.2,130.3,130.2,130.1,130.0,128.9,128.8,128.5,128.4,128.3,128.1,127.5,126.8,126.6,126.5,125.9,120.1,119.5,119.4,117.4,116.6,66.2,64.9,52.6,35.1,34.8,11.3,10.6；ir(neat)3049,2926,2859,1638,1458,1381,1164,1078,698cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c41h38no4]+:608.2801；found:608.2789.其结构式如下：
3ad:淡黄色固体,71mg,70％yield；mp:118-119℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝16.8hz,1h),7.25-7.21(m,2h),7.18-7.17(m,1h),7.14-7.10(m,2h),7.05(d,j＝7.2hz,5h),6.18(d,j＝16.8hz,1h),5.84-5.73(m,2h),5.13-5.06(m,2h),5.03-5.00(m,2h),4.39(s,1h),4.34(t,j＝6.8hz,2h),4.26(t,j＝5.6hz,2h),2.48-2.43(m,2h),2.42-2.38(m,2h),2.10(s,3h),1.61(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ164.8,162.5,137.8,137.4,137.2,134.1,133.7,130.3,130.1,130.0,128.9,128.3,128.2,127.5,126.8,125.8,120.2,119.6,117.5,117.4,117.2,116.5,65.0,63.7,52.6,33.1,32.8,11.3,10.9；ir(neat)2925,2859,1705,1638,1453,1379,1166,971,698cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c31h30no4]+:508.2488；found:508.2479.其结构式如下：
3ae:淡黄色固体,32mg,43％yield；mp:188-189℃；1hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.78(d,j＝17.4hz,1h),7.35(s,1h),7.24-7.22(m,2h),7.14-7.12(m,2h),7.10-7.09(m,2h),7.04-7.03(m,3h),6.19(d,j＝16.8hz,1h),4.46(s,1h),3.78(s,3h),2.10(s,3h),1.65(s,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ165.9,138.3,137.9,135.7,129.2,128.9,128.3,128.2,128.1,127.3,126.5,125.8,120.6,126.5,117.5,115.2,115.1,53.3,50.8,11.2,9.3；ir(neat)3055,2924,2854,1705,1597,1498,1444,1285,1183,970,698cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c25h24no2]+:370.1807；found:370.1798.其结构式如下：
3af:黄色固体,40mg,45％yield；mp:179-180℃；1hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.79-7.70(m,2h),7.60-7.50(m,4h),7.45-7.25(m,6h),7.20-7.10(m,4h),6.19(d,j＝16.8hz,1h),4.49(s,1h),3.81(s,3h),2.12(s,3h),1.68(s,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ164.8,138.2,137.9,135.4,133.2,130.4,129.3,129.2,128.8,128.3,128.2,128.0,127.5,126.9,125.7,120.9,120.4,117.3,115.4,115.1,53.9,50.5,11.4,9.2；ir(neat)3057,2942,2855,1709,1602,1497,1454,1279,1177,971,694cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c31h28no2]+:446.2120；found:446.2131.其结构式如下：
实施例2：
按下述合成路线合成本发明所述的1-氢吡咯嗪衍生物。
3ag:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝h，r6＝coch3；
3ah:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝ph，r6＝cn；
3ai:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝h，r6＝conme(ome)；
3aj:r1＝ph，r2＝ph，r3＝me，r4＝me，r5＝ph，r6＝4-mec6h4so2。
将n-烯基α,β-不饱和硝酮底物1(0.3mmol)、炔试剂2(0.6mmol)、催化剂(目标物3ag-3aj采用的催化剂分别为醋酸铁、氯化铜、三氟甲磺酸铜和溴化亚铜)(0.03mmol)置于反应管中，加入3ml有机溶剂(目标物3ag-3aj采用的有机溶剂分别为苯、环己烷、乙醚、由二氧六环和正己烷按1：2的体积比混合而成的组合物)，在40℃下搅拌反应3～15h，所得反应物减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(石油醚/甲醇＝50：1～20：1，体积比)，得到目标产物3。不同的目标产物及其表征如下：
3ag:淡黄色固体,41mg,58％yield；mp:164-165℃；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.78(d,j＝16.5hz,1h),7.23-7.20(m,2h),7.17(d,j＝7.0hz,1h),7.13-7.08(m,5h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),6.16(d,j＝16.5hz,1h),4.43(s,1h),2.39(s,3h),2.09(s,3h),1.62(s,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ194.3,138.3,137.8,136.5,129.8,129.7,128.9,128.2,128.1,127.4,126.5,125.9,125.9,125.0,121.2,117.3,115.8,53.2,28.0,11.3,9.3；ir(neat)3038,2921,2852,1645,1491,1446,1359,1286,1183,967,703cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c25h24no]+:354.1858；found:354.1849.其结构式如下：
3ah:黄色固体,58mg,69％yield；mp:186-187℃；1hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.53-7.53(m,2h),7.48-7.47(m,3h),7.38-7.36(m,2h),7.31-7.29(m,1h),7.26-7.24(m,2h),7.22-7.21(m,2h),7.19-7.15(m,3h),6.85(d,j＝16.8hz,1h),6.72(d,j＝16.2hz,1h),4.54(s,1h),1.79(s,3h),1.70(s,3h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ137.5,137.4,136.7,134.1,130.5,130.4,130.3,129.3,129.2,129.1,129.0,128.4,128.2,128.1,127.6,127.1,125.9,118.1,117.5,117.2,94.2,51.8,12.0,11.2；ir(neat)3047,2923,2859,2210,1637,1600,1418,1384,1159,959,697cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c30h25n2]+:413.2018；found:413.2010.其结构式如下：
3ai:淡黄色固体,50mg,66％yield；mp:121–122℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(d,j＝16.8hz,1h),7.34–7.30(m,2h),7.29(d,j＝5.2hz,1h),7.23–7.16(m,2h),7.15–7.10(m,5h),7.05(s,1h),6.29(d,j＝16.4hz,1h),4.50(s,1h),3.70(s,3h),2.96(s,3h),2.13(s,3h),1.75(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.6,137.8,135.4,133.7,130.0,129.3,128.9,128.7,128.3,127.8,126.3,125.6,124.5,121.7,118.9,112.7,112.2,63.7,47.2,38.3,19.1,16.4；ir(neat)3058,2926,2855,1720,1695,1488,1456,1381,1250,1145,968,694cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c26h27n2o2]+:399.2073；found:399.2076.其结构式如下：
3aj:黄色固体,74mg,68％yield；mp:145–146℃；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82–7.70(m,5h),7.62–7.50(m,4h),7.47–7.38(m,5h),7.35–7.20(m,6h),6.56(d,j＝16.0hz,1h),4.67(s,1h),2.45(s,3h),1.89(s,3h),1.70(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ139.8,138.5,137.8,135.2,133.9,133.3,130.5,130.0,129.8,129.7,129.3,129.0,128.8,128.7,128.6,128.5,128.0,127.6,127.5,126.3,125.6,124.5,112.7,110.9,46.8,21.4,19.6,14.8；ir(neat)3058,2924,2858,1720,1689,1494,1458,1379,1249,1109,965,696cm-1；ms(esi)m/z[m+h]+calcdfor[c36h32no2s]+:542.2154；found:542.2159.其结构式如下:
实验例1：本发明所述1-氢吡咯嗪衍生物对多种人肿瘤株进行体外抑制活性实验：
(1)细胞培养：将mgc-803、hepg-2、nci-h460、skov3、t24、7702细胞培养于含10％(体积比)胎牛血清和1％(体积比)双抗(含青霉素和链霉素)的dmem培养基，在温度37℃、5％co2及95％空气的培养箱中培养，隔天换液。待细胞长满后进行传代，冻存。
(2)种板：取处于对数生长期的细胞，去掉旧培养基，用pbs洗涤两次，胰蛋白酶消化细胞，待细胞变圆后加入新的培养基终止细胞消化并吹打悬浮细胞，制成单个细胞悬液。取适量的细胞悬液，加入一定量的培养基稀释，接种到96孔板中，每孔180μl，每孔细胞数为20000-40000。
(3)加药：于种有肿瘤细胞的96孔板中加入待测样品，每孔20μl，使样品的最终浓度为10μm，进行初筛。根据初筛的结果，对化合物设置不同的浓度梯度进行筛选，每组设置5个复孔。加化合物后放co2培养箱培养48h，每孔加入10μl配好的mtt溶液，放co2培养箱继续培养4～6h。
(4)测试：吸弃96孔板内的培养基，加入100μl的dmso，放摇床上震荡5～10min，使结晶的甲瓒完全溶解。用酶标仪以570nm的吸收波长，630nm的参比波长双波长测定吸光度(od)值，计算抑制率。抑制率＝(1-样品组od值/空白组od值)×100％，用spss软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的ic50值。其测试结果如下表1所示：
表1：