本申请属于药物化学领域，涉及含磷类噻吩并嘧啶衍生物，具体涉及式i化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗个体由乙酰辅酶a羧化酶(acc)介导疾病的药物中的用途。
背景技术：
乙酰辅酶a羧化酶(acc)是脂肪酸合成的限速酶，主要分布于肝细胞和脂肪细胞。它以生物素为辅酶，催化乙酰辅酶a生成丙二酰辅酶a，为脂肪酸的合成提供底物。acc的活性除了受到多种因子调节之外，胰岛素、胰高血糖素、甲状腺激素等也对acc有一定的调控作用。起初，人们对acc的认识主要局限在脂肪酸合成，近年来研究发现，acc广泛参与肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病等代谢性疾病的发生、发展，因此acc有望成为多种代谢性疾病治疗的潜在作用靶点。
肥胖、非酒精性脂肪肝炎以及糖尿病等代谢性疾病是一直困扰着人们的疑难杂症，临床上至今没有疗效较好的治疗药物。随着人们生活水平的提高，人们进食各种高脂肪的食品导致肥胖现象日趋严重，并且肥胖带来一系列代谢综合征，如非酒精性脂肪肝炎、糖尿病、高尿酸血症、高血压、中风和动脉粥样硬化等，因此开发治疗这类疾病的药物具有重大的意义。
发明详述
本申请涉及式i化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1、r2各自独立地选自氢、-oh；任选被r取代的选自以下各项的基团：-oc1-10烷基，-oc3-10环烷基，-oc3-10环烯基，-c1-10烷基，-c3-10环烷基，-c3-10环烯基，-c1-10亚烷基-o-c1-10烷基，-c1-10亚烷基-o-c3-10环烷基，-c1-10亚烷基-o-c3-10环烯基，-o-杂环基，杂环基，芳基，杂芳基；或者r1、r2与相邻的p原子一起形成任选被r取代的3-10元的杂环基；
r3为任选被r取代的选自以下各项的基团：-c2-10烯基，-c3-10环烯基，-c2-10炔基，杂芳基；
r4和r4’各自独立地选自氢、-r’、-o-r’；r’独立地为任选被r取代的选自以下各项的基团：c1-6烷基，c3-10环烷基，c3-10环烯基，芳基，杂环基，杂芳基；
r5选自c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的c6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被0、1、2、3或4个选自以下各项的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、-c3-10环烷基，-o-c1-6烷基、-oc3-10环烷基；其中所述的烷基、环烷基任选被r取代；
r6和r6’各自独立地为h、oh、sh；或r6与r6’一起形成羰基、亚磺酰基；
r7为c1-6的烷基，可任选被选自羟基、-o-c1-6的烷基、氨基、卤素和硝基的基团取代；
l为共价键，或任选被r取代的选自以下各项的基团：c1-6的亚烷基，c3-10亚环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；
r独立地为h、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c1-6氰基烷基、c1-6羟基烷基、3-8元环烷基、苯基、8-10元双环芳基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环基，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自氢、羟基；任选被r取代的选自以下各项的基团：-oc1-6烷基，-oc3-10单环环烷基，-oc3-10双环环烷基，-oc5-8环烯基，-c1-6烷基，-c3-10单环环烷基，-c3-10双环环烷基，-c5-8单环环烯基，-c5-8双环环烯基，-c1-6亚烷基-o-c1-6烷基，-c1-6亚烷基-o-c3-10单环环烷基，-c1-6亚烷基-o-c3-10双环环烷基，-c1-6亚烷基-o-c3-10单环环烯基，-c1-6亚烷基-o-c3-10双环环烯基，-o-杂环基，杂环基，苯基，杂芳基；所述杂环基为含有1、2或3个独立选自s、o和/或n的杂原子的3-7元环。
在一些实施方案中，r1、r2各自独立地选自羟基；或任选被r取代的-oc1-6烷基，-c1-6烷基，-c1-6亚烷基-o-c1-6烷基，-c1-6亚烷基-o-c3-10单环环烷基，-c3-6单环环烷基，-c1-6亚烷基-o-c3-10双环环烷基。
在一些实施方案中，r1或r2选自羟基、环丙基、甲基、乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、-ch2och3、-ch2och2ch3。
在一些实施方案中，r1、r2与相邻的p原子一起形成任选被r取代的4、5、6、7、8、9或10元的单环杂环基，所述的杂环基为饱和或部分不饱和的杂环基；在一些实施方案中，r1、r2与相邻的p原子一起形成任选被r取代的5、6或7元的饱和单环杂环基；在一些实施方案中，所述的杂环基的环原子还含有1、2、3或4个独立选自氧、硫和/或氮的杂原子；在一些实施方案中，所述的杂环基仅含有p和o原子的杂环原子；在一些实施方案中，r1、r2与相邻的p原子一起形成任选被r取代的5或6元的杂环基，其中所述5或6元杂环基的环原子仅含有2个氧原子。
在一些实施方案中，r1、r2与相邻的p原子一起形成任选被r取代的选自如下的杂环基：
在一些实施方案中，r3选自任选被r取代的选自以下各项的基团：-c2-10烯基，-c3-10单环环烯基，-c3-10双环环烯基，-c2-10炔基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和/或硫的环原子的4-10元杂芳基；在一些实施方案中，r3选自任选被r取代的选自以下各项的基团：-c2-10烯基，-c2-10炔基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和/或硫的环原子的5、6、7或8元杂芳基；在一些实施方案中，r3选自任选被r取代的选自以下各项的基团：-c2-6烯基，-c2-6炔基，具有1或2、3或4个独立选自氮和氧的环原子的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，r3选自任选被r取代的选自以下各项的基团：
在一些实施方案中，r4和r4’各自独立地选自氢、-o-r’，其中r’独立地为任选被r取代的选自以下各项的基团：c1-6烷基，c3-10单环环烷基，c5-10双环环烷基，c3-10环烯基，芳基、4-10元单环杂环基、5-10元双环杂环基、5-10元杂芳基；在一些实施方案中，r’独立地为c1-6烷基，c3-8单环环烷基，c3-8单环环烯基，c5-10双环环烷基，c5-10双环环烯基，苯基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和的双环杂环基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的5-8元单环杂芳基，具有1、2、3、4或5个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的6-10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，r4和r4’各自独立地选自氢、-o-r’，其中r’任选被r取代的选自以下各项的基团：-c1-6烷基，-c3-8单环环烷基，-c5-10双环环烷基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的4-8元饱和的单环杂环基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的4-8元饱和双环杂环基。
在一些实施方案中，r4和r4’各自独立地选自氢、-o-r’，其中r’任选被r取代的选自以下各项的基团：-c1-6烷基，5或6元单环环烷基，5、6、7或8元双环环烷基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的5、6、7或8元饱和的单环杂环基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的5、6、7、8、9或10元饱和双环杂环基。
在一些实施方案中，r4和r4’选自任选被r取代的选自以下各项的基团：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、
在一些实施方案中，r5选自苯基。在一些实施方案中，r6与r6’一起形成羰基。
在一些实施方案中，l为-c1-3直链或支链的亚烷基；在一些实施例中，l为直链或分支链二价c2烃链；在一些实施例中，l为直链或分支链二价c3烃链；在一些实施方案中，l为3、4、5、6、7或8元的单环亚环烷基；在一些实施方案中，l为5、6、7、8、9或10元的双环亚环烷基；在一些实施方案中，l为苯基；在一些实施方案中，l为杂芳基；在一些实施方案中，l为独立选自1、2、3或4个独立选自n、o或s原子的杂环基；
在一些实施方案中，l选自任选被r取代的选自以下各项的基团：
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式ii化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r4、r3、r’、l和r和如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iia化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r4、r’、l和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iib化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r3、r4、r’和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iic化合物或其药学上可接受的盐，
其中l、r3、r4、r’和r如上定义，n＝0，1，2，3，4。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iii化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r3、r’、l和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iiia化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r’、l和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iiib化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r3、r’和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iiic化合物或其药学上可接受的盐，
其中r3、r’、l和r如上定义，n＝0，1，2，3，4。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iv化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r3、l、r’和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式iva化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、l和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式ivb化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2、r3和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式ivc化合物或其药学上可接受的盐，
其中r3、l和r如上定义，n＝0，1，2，3，4。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式va化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式vb化合物或其药学上可接受的盐，
其中l和r如上定义，n＝0，1，2，3，4。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式via化合物或其药学上可接受的盐，
其中r1、r2和r如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自式vib化合物或其药学上可接受的盐，
其中l和r如上定义，n＝0，1，2，3，4。
在一些实施方案中，本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接收的盐：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式i化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由乙酰辅酶a羧化酶(acc)介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式i化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗乙酰辅酶a羧化酶(acc)介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式i化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗乙酰辅酶a羧化酶(acc)介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗乙酰辅酶a羧化酶(acc)介导的疾病的式i化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，乙酰辅酶a羧化酶(acc)介导的疾病包括但不限于胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、ii型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肺癌、胰腺癌。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l-z中l代表共价键时表示该结构实际上是a-z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-oh基团。
术语“氰基”指-cn基团。
术语“氨基”指-nh2基团。
术语“硝基”指-no2基团。
术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“亚烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或者直链的饱和的脂肪烃基，其通过两个连接点与其余部分连接。该术语的非限制性实例包括-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2ch2-、-ch(ch2ch3)-、-ch2ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-。
术语“亚环烷基”是指环烷基通过两个连接点分别与其余部分连接。该术语的非限制性实例包括：1,2-亚环丙基
术语“烷氧基”指-o-烷基。
术语“烷基氨基”指-nh-烷基。
术语“二烷基氨基”指-n(烷基)2。
术语“烷基磺酰基”指-so2-烷基。
术语“烷硫基”指-s-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)、2-丙炔基(-ch2-c≡ch)、1,3-丁二炔基(-c≡c-c≡ch)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族，例如具有1或2个双键)，并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1、2、3或4个独立地选自硫s(o)n(其中，n为0、1或2)、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3、4、5、6、7、8、9、10元环。
饱和的3元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，饱和的4元杂环基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，饱和的5元杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，饱和的6元杂环基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，饱和的7元杂环基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。
部分不饱和的杂环基的非限制性实例包括但不限于
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。某些同位素标记的本申请化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。本申请的含有不对称磷原子的化合物可以以光学活性纯的非对映异构体的形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。例示性的立体异构体化合物如下所示，但不限于此。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
在一些实施方案中，本申请通式iv的化合物可以由以下路线来制备，包括以下步骤：
1)式2.1化合物与卤化试剂反应，得到式2.2化合物；
2)式2.2化合物与式1.4化合物反应，得到式2.3化合物；
3)式2.3化合物与氰酸银、草酰氯，在溶剂的存在下反应，得到式2.4化合物；
4)式2.4化合物在碱试剂存在下反应，得到式2.5化合物；
5)式2.5化合物脱去r保护基，得到式2.6化合物；
6)式2.6化合物可按照本领域的常规方法，制备得到式2.9化合物，视需要，手性拆分成c*为r构型的化合物2.9a，或者手性拆分成c*为s构型的化合物2.9b；
7)式2.9化合物和由膦酸酯反应，得到式iv通式化合物；
其中，ra为保护基(例如c1-4烷基)，x为f、cl、br、i；c*为r构型、s构型或外消旋体；r1、r2、r3和l如上定义。
本申请采用下述缩略词：
tms代表三甲基硅基；ms代表甲磺酰基；dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；dmf代表n，n-二甲基甲酰胺；etoac代表乙酸乙酯；i-proh代表异丙醇；etoh代表乙醇；meoh是甲醇；thf代表四氢呋喃。
具体实施例
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙胺(化合物1.4)的合成
步骤1：(e)-1-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(化合物1.2)的合成
250ml三口瓶中，依次加入2-甲氧基苯甲醛(13.6g，100mmol)，硝基甲烷(14.63g，240mmol)，乙酸铵(9.24g，120mmol)和乙酸(70ml)，混合物加热至110℃反应4小时。反应液冷至室温后倒入水(500ml)中，乙酸乙酯(600ml)萃取。有机相分别用水(500ml)和饱和食盐水(500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到标题化合物14g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ8.18(d,j＝14hz,1h),8.09(d,j＝13.5hz,1h),7.77(dd,j＝8,1.5hz,1h),7.54-7.51(m,1h),7.15(d,j＝8.5hz,1h),7.05-7.02(m,1h),3.92(s,3h).ms(esi)m/z180.2[m+h]+。
步骤2：4-[1-(2-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]四氢-2h-吡喃(化合物1.3)的合成
1000ml三口瓶中，四氢-2h-吡喃-4-醇(8.55g，84mmol)溶于无水四氢呋喃(300ml)，降温至-78℃。向溶液中缓慢滴入双(三甲基硅基)氨基钠(15.403g,84mmol)的四氢呋喃溶液(42ml)，-78℃搅拌40分钟。缓慢滴入化合物1.2(10g，55.8mmol)的无水四氢呋喃溶液(100ml)，-78℃搅拌反应40分钟。反应液中加入醋酸(6ml)，水(200ml)和乙酸乙酯(300ml)，萃取分液。有机相分别用水(500ml)和饱和食盐水(500ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)，得到标题化合物11.2g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.44(d,j＝7.5hz,1h),7.37-7.34(m,1h),7.06(d,j＝8.5hz,1h),7.02(t,j＝7.5hz,1h),5.55(dd,j＝10,2.5hz,1h),4.78(dd,j＝13,3hz,1h),4.56-4.51(m,1h),3.85(s,3h),3.73-3.68(m,2h),3.43-3.42(m,1h),3.29-3.27(m,2h),1.82-1.79(m,1h),1.66-1.65(m,1h),1.39-1.35(m,2h).
步骤3：2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙胺(化合物1.4)的合成
500ml单口瓶中，10％钯碳(3.3g，31mmol)加入到化合物1.3(11g，39.1mmol)的甲醇溶液(200ml)中。氢气氛围下，室温反应24小时，过滤，浓缩得到标题化合物9.44g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.26-7.23(m,1h),6.99-6.94(m,2h),4.78-4.76(m,1h),3.83-3.82(m,1h),3.80(s,3h),3.76-3.73(m,1h),3.38-3.36(m,1h),3.31-3.23(m,2h),2.67-2.64(m,1h),2.55-2.52(m,1h),1.91-1.86(m,1h),1.65-1.64(m,1h),1.53-1.38(m,2h).
hrms(esi)calculatedforc14h22no3([m+h]+)m/z:252.1600,found:252.1600.
实施例2：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-1)的合成
步骤1：5-氯-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(化合物2.2)的合成
2000ml三口瓶中，5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯(40g，155mmol)溶于浓盐酸(1200ml)，降温至0℃。分三批次加入亚硝酸钠(16.09g，233mmol)，0℃反应30分钟。缓慢滴入氯化铜(i)(38.5g，389mmol)的浓盐酸(400ml)溶液，加完后升至室温搅拌反应2小时。反应液中加入二氯甲烷(600ml)，萃取分液。有机相用饱和碳酸钠(600ml)及饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到标题化合物25.7g。
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ4.34(q,j＝7.0hz,2h),4.26(q,j＝7.0hz,2h),2.57(s,3h),1.33(t,j＝7.0hz,3h),1.28(t,j＝7.0hz,3h).
步骤2：5-[[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]氨基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(化合物2.3)的合成
500ml单口瓶中，依次加入化合物2.2(15g,42.3mmol)，化合物1.4(15.94g,63.4mmol)，碳酸铯(34.4g,106mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(250ml)，60℃反应70小时。反应液冷至室温后倒入冰水(2000ml)中,乙酸乙酯(200ml*2)萃取。有机相分别用水(200ml)和饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到标题化合物8.5g。
ms(esi)m/z492.5[m+h]+.
步骤3：5-[3-乙酰基-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]脲基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(化合物2.4)的合成
250ml单口瓶中，依次加入氰酸银(3.20g,21.36mmol)，甲苯(20ml)和草酰氯(1.677g,21.36mmol)，氮气氛围下室温搅拌30分钟。加入化合物2.3(7g,14.24mmol)的甲苯(20ml)溶液，室温搅拌过夜。反应液用乙醚稀释，过滤，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到标题化合物8.4g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ9.80(s,1h),7.40(d,j＝7.5hz,1h),7.32-7.28(m,1h),7.01-6.97(m,2h),5.23-5.21(m,1h),4.30(q,j＝7hz,2h),4.18(q,j＝7hz,2h),3.82-3.71(m,6h),3.47-3.41(m,1h),3.33-3.32(m,1h),3.29-3.21(m,2h),2.58(s,3h),2.16(s,3h),1.85-1.81(m,1h),1.71-1.63(m,1h),1.49-1.39(m,2h),1.31(t,j＝7hz,3h),1.23(t,j＝7hz,3h).
ms(esi)m/z599.4[m+na]+.
步骤4：1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物2.5)的合成
100ml单口瓶中，加入化合物2.4(8.35g,14.48mmol)和甲醇钠(25wt％)甲醇溶液(12.52g,13.32ml,57.9mmol)，氮气氛围下，室温搅拌过夜反应。反应液浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，过滤，得到标题化合物，未经纯化，直接用于下一步反应。
步骤5：1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物2.6)的合成
250ml单口瓶中，依次加入化合物2.5(5g,10.54mmol)、氢氧化钠(2.107g,52.7mmol)、水(8ml)及甲醇(45ml)，50℃搅拌反应6小时。反应液降至室温，浓缩。残余物中滴加1n盐酸溶液酸化至ph<2，过滤，得到标题化合物4.8g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ13.26(brs,1h),11.52(s,1h),7.48(d,j＝7.5hz,1h),7.33-7.29(m,1h),7.05-6.99(m,2h),5.28(t,j＝6.5hz,1h),4.01-3.92(m,2h),3.79(s,3h),3.62-3.58(m,1h),3.54-3.49(m,1h),3.39-3.38(m,1h),3.27-3.21(m,2h),2.73(s,3h),1.67-1.62(m,2h),1.38-1.29(m,1h),1.22-1.12(m,1h).
ms(esi)m/z415.3[m-cooh]-.
步骤6：n-(2-氯乙基)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物2.7)的合成
250ml单口瓶中化合物2.6(4.8g,10.42mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(90ml)。0℃下，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.95g,15.64mmol)和三乙胺(4.22g,5.81ml,41.7mmol)，升至室温反应20分钟。加入2-氯乙烷-1-胺盐酸盐(1.209g,10.42mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液倒入冰水(600ml)，过滤，得到标题化合物3.2g。
ms(esi)m/z520.4[m-h]-.
步骤7：1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物2.8)的合成
100ml单口瓶中，依次加入化合物2.7(3.2g,6.13mmol)、氢氧化钠(0.368g,9.20mmol)、水(8ml)及甲醇(12ml)，氮气氛围下，50℃过夜反应。反应液浓缩，残余物用水稀释(200ml)，加入1n盐酸溶液调节ph至5，过滤，得标题化合物2.4g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.50(s,1h),7.48-7.47(m,1h),7.33-7.30(m,1h),7.05-6.99(m,2h),5.28(t,j＝7hz,1h),4.42-4.38(m,2h),4.00-3.91(m,4h),3.80(s,3h),3.62-3.57(m,1h),3.54-3.47(m,1h),3.38-3.33(m,1h),3.26-3.21(m,2h),2.70(s,3h),1.67-1.59(m,2h),1.51-1.45(m,1h),1.36-1.32(m,1h).
ms(esi)m/z484.4[m-h]-
步骤8：1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物2.9)的合成
250ml单口瓶中，化合物2.8(1g,2.059mmol)溶于氯仿(65ml)，室温搅拌10分钟。加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(1.169g,5.15mmol)的1,4-二氧六环(7.5ml)溶液，60℃反应6小时，过滤，浓缩所得粗品用柱层析分离，得到标题化合物0.6g。
步骤9：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物2.9a)的合成
通过以下条件进行手性制备型hplc(ymc)分离纯化化合物2.9(0.6g)：管柱：chiralartcellulose-sb，5μm,30.0*250mm；流动相：二氯甲烷-甲醇(3:1)和正己烷(80％正己烷)；检测器：uv310/243nm。纯化得到r构型的标题化合物0.25g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.54(s,1h),8.20(s,1h),7.49(d,j＝7.5hz,1h),7.38(s,1h),7.36-7.29(m,1h),7.05-6.99(m,2h),5.31-5.28(m,1h),4.06-3.94(m,2h),3.81(s,3h),3.62-3.56(m,1h),3.56-3.49(m,1h),3.39-3.29(m,1h),3.28-3.21(m,2h),2.77(s,3h),1.67-1.61(m,2h),1.38-1.29(m,1h),1.21-1.15(m,1h).
ms(esi)m/z482.5[m-h]-.
步骤10：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-1)的合成
25ml单口瓶中，依次加入化合物2.9a(0.1g，0.207mmol)，(溴甲基)膦酸二乙酯(0.072g，0.310mmol)，碳酸钾(0.057g，0.414mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，氮气氛围下，60℃反应12小时。反应液降至室温，倒入50ml水中，50ml乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物68mg。
1h-nmr(500mhz,cdcl3):δ7.73(s,1h),7.61(d,j＝7.5hz,1h),7.34-7.31(m,1h),7.24(s,1h),7.07-7.04(m,1h),6.90(d,j＝8hz,1h),5.44-5.41(m,1h),4.62-4.49(m,2h),4.30-4.21(m,5h),4.02-3.98(m,1h),3.90(s,3h),3.76-3.74(m,1h),3.66-3.63(m,1h),3.44-3.42(m,1h),3.35-3.29(m,2h),2.92(s,3h),1.73-1.70(m,2h),1.58-1.51(m,1h),1.39-1.35(m,7h).
hrms(esi)calculatedforc29h37n3o9ps([m+h]+)m/z:634.1988,found:634.1963.
实施例3：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸(化合物i-2)的合成
25ml单口瓶，依次加入化合物i-1(0.05g，0.079mmol)，三甲基溴硅烷(0.060g，0.051ml，0.395mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(1ml)，氮气氛围下，60℃反应12小时。反应液降至室温，加入甲醇(5ml)。浓缩，所得粗品用乙酸乙酯溶解(50ml)，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到标题化合物43mg。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ8.21(s,1h),7.51(d,j＝7hz,1h),7.37(s,1h),7.32-7.29(m,1h),7.05-7.02(m,1h),7.00-6.98(m,1h),5.31-5.25(m,1h),4.23-4.11(m,3h),3.98-3.83(m,1h),3.78(s,3h),3.58-3.51(m,1h),3.48-3.42(m,1h),3.38-3.33(m,1h),3.24-3.18(m,2h),2.89(s,1h),2.79(s,3h),2.74(s,1h),1.63-1.57(m,2h),1.33-1.27(m,1h),1.20-1.14(m,1h).
hrms(esi)calculatedforc25h29n3o9ps([m+h]+)m/z:578.1362,found:578.1377.
实施例4：[(s)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-3)的合成
参照实施例2步骤9手性拆分的方法，分离纯化化合物2.9，得到s构型的化合物2.9b。参照实施例2步骤10的合成方法，由化合物2.9b得到标题化合物。
实施例5：[(s)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸(化合物i-4)的合成
参照实施例3的合成方法，由化合物i-3得到标题化合物。
实施例6：(r)-2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙胺(化合物1.4a)的合成
步骤1：(r)-4-[[1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰氧基]乙氧基]四氢-2h-吡喃(化合物6.2)的合成
500ml三口瓶中依次加入化合物6.1((r)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)乙-1-醇，30g,118mmol)，三乙胺(17.91g,24.60ml,177mmol)和二氯甲烷(250ml)。冰水浴搅拌降温至0-10℃，向其中滴加甲磺酰氯(16.22g,10.96ml,142mmol)(滴加过程中反应液温度保持不超过25℃)，10分钟滴加完毕，混合物在20-30℃下搅拌反应，反应液由乳白色变为橙色。反应1h后tlc监控反应结束，停止反应，向反应液中加入水(250ml)搅拌10min，分液，有机相用2m盐酸(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)、水(200ml)和饱和食盐水(150ml)依次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到淡黄色标题化合物38.4g。
1hnmr(500mhz，dmso-d6):δ7.42(d,j＝7.5hz,1h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),7.01(t,j＝7.5hz,1h),5.01(t,j＝6.0hz,1h),4.23-4.26(m,1h),4.14-4.17(m,1h),3.83(s,3h),3.73-3.76(m,1h),3.46-3.51(m,1h),3.25-3.29(m,3h),3.15(s,3h),1.88-1.91(m,1h),1.69-1.72(m,1h),1.39-1.53(m,2h)；
13cnmr(125mhz，dmso-d6):δ156.7,129.8,127.6,125.9,121.0,111.5,72.8,72.4,71.0,65.2,65.1,56.0,37.3,33.5,32.2。
步骤2：(r)-4-[1-(2-甲氧基苯基)-2-叠氮基-乙氧基]四氢-2h-吡喃(化合物6.3)的合成
250ml三口瓶中，依次加入化合物6.2、叠氮化钠(14.76g,227mmol)，四丁基碘化铵(1.397g,3.78mmol)及dmf(120ml)，将混合物加热至80℃反应。反应46h后tlc监控反应完全。关闭加热，自然降温，向反应体系中加入100ml的水，用100ml的二氯甲烷萃取三次，饱和氯化钠水溶液(2*100ml)洗涤，合并有机相，以无水硫酸钠干燥。过滤浓缩共得到约22g淡黄色油状物。以柱层析纯化(pe/ea＝3：1)，分离得到无色透明液体状标题化合物20.1g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.42(d,j＝7.5hz,1h),7.32-7.29(m,1h),7.03-6.99(m,2h),5.04(d,j＝7.5hz,1h),3.87-3.82(m,1h),3.81(s,3h),3.79-3.73(m,1h),3.53-3.46(m,1h),3.41-3.32(m,2h),3.31-3.30(m,1h),3.20-3.15(m,1h),1.96-1.89(m,1h),1.74-1.68(m,1h),1.57-1.49(m,1h),1.47-1.39(m,1h)；
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ156.59,129.47,127.58,127.07,120.99,111.39,72.63,65.08,55.97,55.02,33.60,32.02。
步骤3：(r)-2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙胺(化合物1.4a)的合成将化合物6.3的meoh(120ml)溶液中加入pd/c(1.928g,18.12mmol)，将反应液先用氮气置换2-3次,再用氢气置换2-3次，常温反应24h。tlc监控反应完全后，以硅藻土过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状标题化合物19.01g，未经处理，直接投入下一步。
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ156.80,129.74,128.68,126.86,120.84,111.24,74.74,72.19,65.25,65.22,55.86,47.99,33.79,33.23；
hrms(esi)calculatedforc14h21no3([m+h]+)m/z:252.1521,found:252.1600.
实施例7：(r)-[1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-1)的合成
步骤1：5-溴-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(化合物7.1)的合成
0℃下，在2000ml单口瓶中将5-氨基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯(25g,97mmol)，溴化铜(30.4g,136mmol)溶于乙腈(800ml)，再缓慢通过滴液漏斗滴入亚硝酸叔丁酯(11.02g,107mmol)，混合物在0℃搅拌反应。自然恢复至室温反应5h，tlc监控反应完全后加入饱和氯化铵水溶液100ml，搅拌10分钟。加入水200ml，用dcm萃取(200ml*3)，水洗(200ml*1)，饱和nacl洗(100ml*1)，合并有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得到棕色32g粗品。以柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，分离得到淡黄色油状标题化合物25.6g。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ4.41(q,j＝7.3hz,2h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),2.69(s,3h),1.43(t,j＝7.1hz,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)；
13cnmr(125mhz,cdcl3):δ162.75,161.29,146.19,134.79,128.54,122.55,61.44,61.27,15.01,14.24,14.19。
步骤2：(r)-5–[[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]氨基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(化合物2.3a)的合成
500ml单口瓶中，依次加入化合物7.1(29g,77mmol)、化合物1.4a，nahco3(19.44g,231mmol)和n-甲基吡咯烷酮(250ml)，n2保护下，将混合物加热至90℃反应。反应液由淡红色逐渐变为黄色浑浊。40h后停止反应，反应液降至室温。倒入1000ml水中，加入1000ml乙酸乙酯萃取分液。有机相分别用水(500ml)和饱和食盐水(500ml)洗涤，合并有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后以柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，分离得到淡黄色油状物标题化合物35g。
1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.61-8.57(m,1h),7.50-7.48(m,1h),7.32-7.27(m,1h),7.02-6.99(m,1h),6.89(d,j＝8.5hz,1h),5.16-5.14(m,1h),4.34-4.29(m,2h),4.28-4.24(m,2h),3.95-3.90(m,2h),3.89(s,3h),3.52-3.47(m,1h),3.46-3.42(m,1h),3.42-3.40(m,1h),3.37-3.30(m,2h),2.73(s,3h),1.92-1.86(m,1h),1.81-1.75(m,1h),1.69-1.61(m,2h),1.37(t,j＝7hz,3h),1.34(t,j＝7hz,3h)；
13cnmr(125mhz,cdcl3):δ168.09,166.31,163.09,156.51,148.99,128.92,127.78,126.72,120.74,110.15,107.61,106.62,72.57,71.24,65.59,65.46,60.13,59.86,55.12,52.34,33.39,31.66,16.06,14.45,14.43
ms(esi)m/z492.6[m+h]+
步骤3：(r)-5-[3-乙酰基-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]脲基]-3-甲基噻吩-2,4-二甲酸二乙酯(化合物2.4a)的合成
250ml单口瓶中,依次加入氰酸银(3.20g,21.36mmol)，甲苯(20ml)和草酰氯(1.677g,21.36mmol)，氮气氛围下室温搅拌30分钟。加入化合物2.3a(7g,14.24mmol)的甲苯(20ml)溶液，室温搅拌过夜。反应液用乙醚稀释，过滤，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩所得粗品用柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到淡黄色油状的标题化合物8.4g。
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.80(s,1h),7.40(d,j＝7.5hz,1h),7.32-7.28(m,1h),7.01-6.97(m,2h),5.23-5.21(m,1h),4.30(q,j＝7hz,2h),4.18(q,j＝7hz,2h),3.82-3.71(m,6h),3.47-3.41(m,1h),3.33-3.32(m,1h),3.29-3.21(m,2h),2.58(s,3h),2.16(s,3h),1.85-1.81(m,1h),1.71-1.63(m,1h),1.49-1.39(m,2h),1.31(t,j＝7hz,3h),1.23(t,j＝7hz,3h)；
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ171.65,162.38,161.86,156.94,153.60,152.82,144.69,129.59,128.56,127.29,121.08,111.53,72.89,65.20,65.10,61.41,61.21,57.57,55.92,33.51,31.98,24.71,15.16,14.59,14.31。
步骤4：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物2.5a)的合成
100ml单口瓶中，加入化合物2.4a(8.35g,14.48mmol)和甲醇钠(25wt％)甲醇溶液(12.52g,13.32ml,57.9mmol)，氮气氛围下，室温搅拌过夜反应。反应液浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，过滤，得到类白色的标题化合物5.0g，未经纯化，直接投入下一步。
步骤5：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物2.6a)的合成
250ml单口瓶中,依次加入化合物2.5a(5g,10.54mmol)、氢氧化钠(2.107g,52.7mmol)、水(8ml)及甲醇(45ml)，50℃搅拌反应6小时。反应液降至室温，浓缩。残余物中滴加1n盐酸溶液酸化至ph<2，过滤，得到灰色的标题化合物4.8g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ13.26(brs,1h),11.52(s,1h),7.48(d,j＝7.5hz,1h),7.33-7.29(m,1h),7.05-6.99(m,2h),5.28(t,j＝6.5hz,1h),4.01-3.92(m,2h),3.79(s,3h),3.62-3.58(m,1h),3.54-3.49(m,1h),3.39-3.38(m,1h),3.27-3.21(m,2h),2.73(s,3h),1.67-1.62(m,2h),1.38-1.29(m,1h),1.22-1.12(m,1h)；
ms(esi)m/z415.3[m-cooh]-。
步骤6：n-(2-氯乙基)-(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物2.7a)的合成
250ml单口瓶中化合物2.6a(4.8g,10.42mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(90ml)。0℃下，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.95g,15.64mmol)和三乙胺(4.22g,5.81ml,41.7mmol)，升至室温反应20分钟。加入2-氯乙烷-1-胺盐酸盐(1.209g,10.42mmol)，室温搅拌反应1小时。反应液倒入冰水(600ml)，过滤，得到灰色的标题化合物3.2g。
ms(esi)m/z520.4[m-h]-。
步骤7：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物2.8a)的合成
100ml单口瓶中，依次加入化合物2.7a(3.2g,6.13mmol)、氢氧化钠(0.368g,9.20mmol)、水(8ml)及甲醇(12ml)，氮气氛围下，50℃过夜反应。反应液浓缩，残余物用水稀释(200ml)，加入1n盐酸溶液调节ph至5，过滤，得白色的标题化合物2.4g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.50(s,1h),7.48-7.47(m,1h),7.33-7.30(m,1h),7.05-6.99(m,2h),5.28(t,j＝7hz,1h),4.42-4.38(m,2h),4.00-3.91(m,4h),3.80(s,3h),3.62-3.57(m,1h),3.54-3.47(m,1h),3.38-3.33(m,1h),3.26-3.21(m,2h),2.70(s,3h),1.67-1.59(m,2h),1.51-1.45(m,1h),1.36-1.32(m,1h).
ms(esi)m/z484.4[m-h]-。
步骤8：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物2.9a)的合成
250ml单口瓶中，(r)-6-(4,5-二氢噁唑-2-基)-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(1g,2.059mmol)溶于氯仿(65ml)，室温搅拌10分钟。加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(1.169g,5.15mmol)的1,4-二氧六环(7.5ml)溶液，60℃反应6小时，过滤，浓缩所得粗品用柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到棕黄色的标题化合物0.6g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ11.54(s,1h),8.20(s,1h),7.49(d,j＝7.5hz,1h),7.38(s,1h),7.36-7.29(m,1h),7.05-6.99(m,2h),5.31-5.28(m,1h),4.06-3.94(m,2h),3.81(s,3h),3.62-3.56(m,1h),3.56-3.49(m,1h),3.39-3.29(m,1h),3.28-3.21(m,2h),2.77(s,3h),1.67-1.61(m,2h),1.38-1.29(m,1h),1.21-1.15(m,1h)；
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ159.56,157.06,150.06,139.97,136.99,129.75,128.67,127.62,127.14,121.30,114.93,114.58,111.44,72.10,69.89,64.65,64.37,55.94,52.71,33.34,31.50,14.82；
ms(esi)m/z482.5[m-h]-。
步骤9：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-1)的合成
参照实施例2步骤10，由化合物2.9a合成得到化合物i-1。
实施例8：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸一乙酯(化合物i-5)的合成
25ml单口瓶中，碘化钠(0.989g,6.60mmol)加入到化合物i-1(0.84g，1.319mmol)的吡啶(8ml)溶液中，加热到115℃反应3小时。反应液浓缩后用水(10ml)溶解，1n盐酸调节ph至2-3，抽滤得到白色的标题化合物0.79g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ8.23(s,1h),7.52(d,j＝7.5hz,1h),7.39(s,1h),7.34-7.31(m,1h),7.07-7.00(m,2h),5.34-5.27(m,1h),4.38-4.23(m,2h),4.21-4.13(m,1h),4.04-3.97(m,2h),3.95-3.85(m,1h),3.81(s,3h),3.58-3.53(m,1h),3.48-3.43(m,1h),3.38-3.33(m,1h),3.25-3.17(m,2h),2.81(s,3h),1.99-1.92(m,1h),1.65-1.55(m,2h),1.37-1.27(m,1h),1.24(t,j＝7hz,3h),1.21-1.15(m,1h)；
ms(esi)m/z604.5[m-h]-。
实施例9(r)-p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-甲基次膦酸乙酯(化合物i-6)的合成
步骤1：p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-甲基次膦酸乙酯(化合物9.2)的合成
25ml单口瓶中，氮气氛围下，化合物i-5(0.3g,0.495mmol)溶于无水乙腈(6ml)，降温至0℃。向其中滴加草酰氯(0.251g,1.982mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.014g,0.198mmol)。滴加完毕后0℃搅拌反应。半小时后浓缩蒸除溶剂后，得到淡黄色混合物。氮气保护下，加入无水thf(4ml)，降温至-30℃。向其中滴加甲基溴化镁(1minthf,0.99ml,0.99mmol)。加完后在-30℃反应1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭。升至室温后加入乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到淡黄色泡沫状混合物0.25g，柱层析纯化(dcm:meoh＝20:1)，得到白色标题化合物0.197g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ8.23(s,1h),7.51(d,j＝7hz,1h),7.40(s,1h),7.34-7.31(m,1h),7.07-7.01(m,2h),5.34-5.29(m,1h),4.46-4.36(m,1h),4.30-4.21(m,1h),4.19-4.12(m,1h),4.10-3.98(m,3h),3.82-3.81(m,3h),3.61-3.55(m,1h),3.53-3.47(m,1h),3.39-3.34(m,1h),3.25-3.17(m,2h),2.82(s,3h),1.66-1.58(m,2h),1.57-1.53(m,3h),1.36-1.30(m,1h),1.26(t,j＝7hz,3h),1.23-1.16(m,1h)；
hrms(esi)calculatedforc28h35n3o8ps([m+h]+)m/z:604.1882,found:604.1871。
步骤2：(r)-p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-甲基次膦酸乙酯(化合物i-6)的合成
通过以下条件进行手性制备型hplc(ymc)分离纯化化合物9.2(0.075g)：管柱：chiralartcellulose-sb，5μm,30.0*250mm；移动相：无水乙醇和正己烷(90％正己烷等度洗脱40分钟)；检测器：uv310nm。纯化得到白色标题化合物0.024g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ8.25(s,1h),7.51(d,j＝7.5hz,1h),7.41(s,1h),7.34-7.31(m,1h),7.07-7.01(m,2h),5.33-5.30(m,1h),4.45-4.40(m,1h),4.28-4.21(m,1h),4.18-4.12(m,1h),4.10-3.97(m,3h),3.82-3.81(m,3h),3.60-3.55(m,1h),3.51-3.47(m,1h),3.39-3.35(m,1h),3.24-3.17(m,2h),2.82(s,3h),1.65-1.59(m,2h),1.57-1.53(m,3h),1.35-1.29(m,1h),1.26(t,j＝7hz,3h),1.22-1.16(m,1h)
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实施例10(s)-p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-甲基次膦酸乙酯(化合物i-7)的合成
通过以下条件进行手性制备型hplc(ymc)分离纯化化合物9.2(0.075g)：管柱：chiralartcellulose-sb,5μm,30.0*250mm；移动相：无水乙醇和正己烷(90％正己烷等度洗脱40分钟)；检测器：uv310nm。纯化得到白色标题化合物0.018g。
hrms(esi)calculatedforc28h35n3o8ps([m+h]+)m/z:604.1882,found:604.1913。
实施例11p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-甲基次膦酸(化合物i-8)的合成
参照实施例3的合成方法，由化合物9.2水解乙基，得到化合物i-8。
实施例12p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-乙基-次膦酸乙酯(化合物i-9)的合成
25ml单口瓶中，氮气氛围下，化合物i-5(0.2g,0.330mmol)溶于无水乙腈(2ml)，降温至0℃。向其中滴加草酰氯(0.168g,1.321mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(0.014g,0.198mmol)。滴加完毕后0℃搅拌反应。半小时后浓缩蒸除溶剂后，得到淡黄色混合物。氮气保护下，加入无水thf(4ml)，降温至-30℃。向其中滴加乙基溴化镁(2minthf,0.36ml,0.72mmol)。加完后在-30℃反应1.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭。升至室温后加入乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后以制备tlc板纯化，分离得到淡红色标题化合物18mg。
1hnmr(500mhz，dmso-d6):δ8.25(1h,s),7.52-7.51(m,1h),7.41(s,1h),7.33(s,1h),7.05-7.02(m,2h),5.31-5.29(m,1h),4.42-4.21(m,2h),3.82(s,3h),3.57-3.49(m,2h),3.48-3.47(m,2h),3.40(m,1h),3.22-3.20(m,2h),2.82(s,3h),1.81-1.78(m,2h),1.62-1.61(m,1h),1.32-1.24(m,8h),1.13-1.06(m,3h)；
31pnmr(202mhz，dmso-d6):δ49.58,49.39；ms(esi)m/z＝640.4[m+na]+。
实施例13：p-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-p-甲氧甲基-次膦酸乙酯(化合物i-10)的合成
参照实施例12的方法，向化合物9.1中滴加甲醚基甲基溴化镁反应，纯化、分离得到标题化合物。
实施例14(r)-[1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-3-[(2-氧桥-1,3,2-氧膦杂环-2-基)甲基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物i-11)的合成
步骤1[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-膦酰二氯(化合物14.1)的合成
25ml三口瓶中，依次加入化合物i-2(100mg,0.173mmol)及二氯甲烷(10ml)，n2保护下，混合物置于冰盐浴搅拌降向其中滴加草酰氯(21.98mg,0.015ml,0.173mmol)和dmf(0.013mg,0.173μmol)加完后将反应液置于室温搅拌反应3h。反应结束，反应液浓缩得到0.3g黄色油状物，直接用于下一步反应。
步骤2(r)-[1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-3-[(2-氧桥-1,3,2-氧膦杂环-2-基)甲基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物i-11)的合成
25ml三口瓶中加入化合物14.1(106mg,0.173mmol)，n2保护，向其中加入thf(5ml)、dmf(1ml)，将混合液置于冰盐浴搅拌降温至-8℃，依次加入吡啶(28.7mg,0.363mmol)、1,3-丙二醇(13.16mg,0.173mmol)，将反应液置于室温搅拌反应16h。反应结束，减压除去乙腈，残留物用乙酸乙酯(30ml)稀释，依次用水(30ml)，1m盐酸(20ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物，制备板分离纯化(dcm:meoh＝15:1)，得到标题化合物25mg。
ms(esi)m/z＝640.4[m+na]+.
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.73(s,1h),7.59(d,j＝7.5hz,1h),7.24-7.33(m,2h),7.04(t,j＝7.5hz,1h),6.88(t,j＝8.0hz,1h),5.43-5.46(m,1h),4.49-4.59(m,4h),4.28-4.31(m,1h),3.98-4.05(m,1h),3.89(s,3h),3.73-3.76(m,1h),3.65-3.67(m,1h),3.42-3.45(m,1h),3.31-3.34(m,2h),2.93(s,3h),2.09-2.15(m,2h),1.90-1.92(m,2h),1.70-1.72(m,2h),1.50-1.57(m,1h),1.36-1.39(m,1h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ158.0,156.9,156.0,149.8,138.2,138.1,129.3,128.1,127.3,127.2,120.9,115.5,114.3,110.3,72.5,70.1,67.1,65.3,55.4,54.2,37.0,35.7,33.2,31.4,30.2,29.7,26.4,14.9.
实施例15：(r)-[1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-3-[(4r-(3-氯苯基)-2-氧桥-1,3,2-氧膦杂环-2-基)甲基]-5-甲基-6-(1,3-噁唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物i-12)的合成
参照实施例14的合成方法，化合物14.1与(s)-1-(3-氯苯基)丙烷-1,3-二醇反应，得到标题化合物。
ms(esi)m/z＝750.4[m+na]+；
实施例16：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-乙炔基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-膦酸二乙酯(化合物i-13)的合成
步骤1：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物16.1)的合成
25ml单口瓶中加入化合物2.6a(960mg,2.085mmol)，碳酸钾(346mg,2.502mmol)，乙酸银(487mg,2.92mmol)和n-甲基吡咯烷酮(40ml)将此混合物置于110℃油浴搅拌反应1h，反应结束，反应液冷却至室温，向反应液中加入水(50ml)，乙酸乙酯(50ml)，搅拌5min分液，有机相依次用水(30ml)，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得到粉色混合物，用乙醚(10ml)打浆得到标题化合物0.637g；
ms(esi)m/z＝439.4[m+na]+；
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.29(s,1h),7.46(d,j＝7.0hz,1h),7.28-7.31(m,1h),6.98-7.04(m,2h),6.77(s,1h),5.27-5.30(m,1h),3.91-3.98(m,2h),3.78(s,3h),3.57-3.61(m,1h),3.49-3.51(m,1h),3.32-3.36(m,1h),3.20-3.28(m,2h),2.36(s,3h),1.62-1.65(m,2h),1.30-1.36(m,1h),1.14-1.21(m,1h)。
步骤2：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-溴-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物16.2)的合成
50ml三口瓶中加入化合物16.1(600mg,1.441mmol)，和dmf(20ml)氮气保护，将混合物置于冰盐浴搅拌反应(反应液淡黄色澄清，内温-5℃)，1-溴吡咯烷-2,5-二酮(256mg,1.441mmol)溶于dmf(2ml)通过针管滴加入反应液中，保持内温不高于0℃搅拌反应30min，反应结束，向反应液中加入冰水(100ml)，乙酸乙酯(40ml)搅拌5min，有机相，依次用水(40ml)，饱和食盐水(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到标题化合物643mg；
ms(esi)m/z＝494.3[m-h]-；
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.48(s,1h),7.46(d,j＝7.0hz,1h),7.29-7.32(m,1h),6.98-7.04(m,2h),5.29(t,j＝6.5hz,1h),3.91-3.98(m,2h),3.78(s,3h),3.59-3.61(m,1h),3.52-3.55(m,1h),3.36-3.37(m,1h),3.22-3.28(m,2h),2.33(s,3h),1.63-1.65(m,2h),1.31-1.34(m,1h),1.20-1.24(m,1h)；
步骤3：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(三甲基甲硅烷基)乙炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物16.3)的合成
48ml耐压管中，依次加入化合物16.2(465mg,0.939mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(65.9mg,0.094mmol)，碘化亚铜(35.8mg,0.188mmol)，dmf(15ml)，三乙胺(285mg,0.393ml,2.82mmol)，三甲基硅基乙炔(230mg,0.332ml,2.347mmol)，n2保护下，将混合物加热至80℃反应17h。将反应液冷却至室温后倒入水(100ml)中，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，有机相水洗(40ml)，饱和食盐水洗(40ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物硅胶柱层析(pe:ea＝2：1)，得到标题化合物440mg；
ms(esi)m/z＝535.3[m+na]+；
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.52(s,1h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.31(t,j＝7.5hz,1h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),6.99(d,j＝8.5hz,1h),5.25-5.27(m,1h),3.88-3.97(m,2h),3.77(s,3h),3.57-3.60(m,1h),3.51-3.54(m,1h),3.34-3.37(m,1h),3.22-3.27(m,2h),2.42(s,3h),1.62-1.64(m,2h),1.29-1.36(m,1h),1.14-1.21(m,1h),0.25(s,9h)；
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ159.1,157.0,156.0,150.1,141.8,129.7,127.7,127.2,121.3,113.6,111.4,108.4,103.1,96.3,72.1,69.7,64.7,64.4,56.0,52.9,33.4,31.5,15.4,0.3。
步骤4：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-乙炔基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基-膦酸二乙酯(化合物i-13)的合成
25ml三口瓶中，依次加入化合物16.3(217mg,0.423mmol)、(溴甲基)膦酸二乙酯(147mg,0.635mmol)、碳酸钾(117mg,0.847mmol)和dmf(6ml)，n2保护下，将混合物加热至60℃反应8h。停止反应，反应液降至室温，下倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(30ml)萃取。有机相依次用水(30ml)、饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫钠干燥。抽滤，浓缩，残留物硅胶柱层析(pe:ea＝2：1)，得到标题化合物122mg；
ms(esi)m/z＝613.5[m+na]+；
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.49(d,j＝7.0hz,1h),7.33(t,j＝7.5hz,1h),7.04(t,j＝7.5hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.25-5.27(m,1h),4.79(s,1h),4.31-4.44(m,2h),4.06-4.11(m,5h),3.88(br,1h),3.78(s,3h),3.57-3.58(m,1h),3.44-3.45(m,1h),3.35-3.37(m,1h),3.19-3.26(m,2h),2.47(s,3h),1.60-1.63(m,2h),1.17-1.31(m,8h)；
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ157.4,157.1,154.7,149.7,141.4,129.8,127.5,127.2,121.3,112.5,111.5,108.3,89.3,75.2,72.3,69.8,64.7,64.5,62.4,56.0,54.4,37.1,35.9,33.3,31.4,16.6,15.4。
实施例17：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-14)的合成
步骤1:(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物17.1)的合成
参照实施例16步骤3的合成方法，由化合物16.2，加入丙炔，得到标题化合物。
ms(esi)m/z＝453.4[m-h]-；
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.46(s,1h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.31-7.32(m,1h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝8.5hz,1h),5.24-5.27(m,1h),3.92(br,2h),3.77(s,3h),3.58-3.60(m,1h),3.51-3.53(m,1h),3.35-3.36(m,1h),3.26-3.28(m,2h),3.39(s,3h),2.12(s,3h),1.62-1.64(m,2h),1.30-1.36(m,1h),1.15-1.22(m,1h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ159.2,157.0,155.0,150.2,139.0,129.7,127.7,127.1,121.3,113.5,111.4,109.6,94.9,72.0,71.2,69.6,64.6,64.3,56.0,52.7,33.3,31.4,15.2,4.8.
步骤2：[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基膦酸二乙酯(化合物i-14)的合成
参照实施例16步骤4的合成方法，由化合物17.1，得到标题化合物；
ms(esi)m/z＝627.5[m+na]+；
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.48(d,j＝7.0hz,1h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),7.04(t,j＝7.5hz,1h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),5.25-5.28(q,j＝4.5hz,1h),4.30-4.43(m,2h),4.04-4.13(m,5h),3.86-3.92(m,1h),3.78(s,3h),3.54-3.58(m,1h),3.44-3.46(m,1h),3.34-3.36(m,1h),3.18-3.26(m,2h),2.43(s,3h),2.14(s,3h),1.60-1.63(m,2h),1.23-1.34(m,7h),1.14-1.21(m,1h)；
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ157.4,157.1,153.8,149.7,138.8,129.8,127.6,127.2,121.3,112.5,111.5,110.1,95.3,72.2,71.0,69.8,64.6,64.5,62.4,56.0,54.4,37.1,35.8,33.3,31.4,16.6,16.5,15.3,4.8。
实施例18：(r)-环丙基-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基次膦酸乙酯(化合物i-15)的合成
步骤1：环丙基-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基次膦酸乙酯(化合物18.1)的合成
25ml三口瓶中，依次加入化合物17.1(400mg,0.880mmol)、[环丙基(乙氧基)磷酰基]甲基甲磺酸盐(426mg,1.760mmol)、碳酸钾(365mg,2.64mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，n2保护下，将混合物加热至100℃反应16h。停止反应，反应液降至室温，下倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(30ml)萃取。有机相依次用水(30ml)、饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫钠干燥。抽滤，浓缩，残留物硅胶柱层析(pe：ea＝2：1)，得到标题化合物150mg。
步骤2：(r)-环丙基-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基次膦酸乙酯(化合物i-15)的合成
通过以下条件进行手性制备型hplc(ymc)分离纯化化合物：通过以下条件进行手性制备型hplc(ymc)分离纯化化合物：色谱柱：chiralartamylose-sb(柱子规格30x250mm,5μm)，检测器：uv281nm，流动相：无水乙醇/正己烷(95％正己烷等度洗脱40分钟)，得到67mg白色固体标题化合物。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.48(d,j＝7.5hz,1h),7.32(m,1h),7.05–7.04(m,1h),6.70–6.98(m,1h),5.28(s,2h),4.39–4.36(m,2h),4.09–4.02(m,3h),3.90–3.85(m,1h),3.76(s,3h),3.60–3.58(m,1h),3.49–3.48(m,1h),3.26–3.22(m,2h),2.43(s,3h),2.14(s,3h),2.04–1.94(m,1h),1.63–1.61(m,1h),1.40–1.19(m,4h),1.10–0.92(m,1h),0.87–0.86(1h),0.81–0.70(m,3h),0.70–0.61(m,1h).
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ157.62,157.09,153.73,149.94,138.93,130.12,129.80,127.64,127.26,121.31,112.53,111.52,110.03,95.23,72.30,71.07,69.70,64.75,64.57,60.94,60.89,55.99,54.30,33.32,31.55,16.88,16.84,15.35,14.40,6.44.
31pnmr(202mhz，dmso-d6):δ45.96.
ms(esi)m/z＝601.5[m+h]+。
实施例19：(s)-环丙基-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基次膦酸乙酯(化合物i-16)的合成
通过以下条件进行手性制备型hplc(ymc)分离纯化化合物18.1：色谱柱：chiralartamylose-sb(柱子规格30x250mm,5μm)，检测器：uv281nm，流动相：无水乙醇/正己烷(95％正己烷等度洗脱40分钟)，得到57mg白色固体标题化合物。
实施例20：乙基-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基次膦酸乙酯(化合物i-17)的合成
100ml单口瓶中，依次加入化合物17.1(400mg,0.880mmol)、[乙氧基(乙基)磷酰基]甲基甲磺酸盐(405mg,1.760mmol)、碳酸钾(365mg,2.64mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，n2保护下，将混合物加热至100℃反应22h，停止反应，反应液降至室温，倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(30ml)萃取。有机相依次用水(30ml)、饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫钠干燥。抽滤，浓缩，残留物硅胶柱层析(pe：ea＝2：1)，得到淡黄色固体标题化合物183mg。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.48(d,j＝5.5hz,1h),7.32(s,1h),7.00(m,2h),5.33(s,1h),4.33(m,2h),4.02(s,3h),3.93～3.47(m,5h),3.24(m,4h),2.44(s,3h),2.14(s,3h),2.00(d,j＝8hz,2h),1.77(s,2h),1.61(s,2h),1.24～1.07(m,6h)；
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ157.80,157.21,150.03,129.81,127.44,121.32,111.49,95.31,72.25,69.70,64.73,64.56,60.58,55.99,33.30,31.56,29.14,22.59,17.05,15.37,14.36,5.78,4.80；
31p-nmr(500mhz,dmso-d6):49.64,49.45；
ms(esi)m/z＝611.4[m+na]+
实施例21：异丙基-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]甲基次膦酸乙酯(化合物i-18)的合成
100ml单口瓶中，依次加入化合物17.1(400mg,0.880mmol)、[乙氧基(异丙基)磷酰基]甲基甲磺酸盐(430mg,1.760mmol)、碳酸钾(365mg,2.64mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，n2保护下，将混合物加热至100℃反应24h，停止反应，反应液降至室温，下倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(30ml)萃取。有机相依次用水(30ml)、饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫钠干燥。抽滤，浓缩，残留物硅胶柱层析(pe：ea＝2：1)，得到无色固体标题化合物50mg。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.48(d,j＝7.0hz,1h),7.32(m,1h),7.05–6.99(m,2h),5.28(s,2h),4.38–4.21(m,2h),4.07–4.04(m,3h),3.90–3.85(m,1h),3.78–3.77(m,3h),3.60–3.58(m,1h),3.49–3.48(m,1h),3.26–3.22(m,2h),2.44(s,3h),2.14(s,3h),2.01–1.89(m,2h),1.61–1.52(m,2h),1.39–1.20(m,6h),1.20–1.13(m,1h),1.16–1.06(m,3h).
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ157.74,157.05,153.58,150.03,138.92,130.12,129.80,127.57,127.21,121.31,112.54,111.49,110.10,95.30,72.27,71.07,69.73,64.75,64.56,60.86,60.81,55.98,54.27,33.31,31.43,16.87,15.44,15.39,15.24,4.79
31pnmr(202mhz，dmso-d6):δ51.29,51.13。
ms(esi)m/z＝603.5[m+h]+。
实施例22：4-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]苯基膦酸二乙酯(化合物i-19)的合成
步骤1：2-(3-(4-溴苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(化合物22.2)的合成
冰水浴，n2保护下，2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(化合物22.1,15g,81mmol)溶于无水dcm(140ml)，分批加入羰基二咪唑(14.44g,89mmol)，室温下反应24h。反应液用冰水浴冷却，向其中加入三乙胺(9.01g,12.42ml,89mmol)，接着分批加入4-溴苯胺(15.32g,89mmol)，继续室温反应24小时，向反应液中加入水(100ml)搅拌20分钟，有大量固体析出。抽滤，得22.87g标题化合物。ms(esi)m/z＝383.1[m+h]+.
步骤2：3-(4-溴苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物22.3)的合成
将化合物22.2(20g,52.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)，分三批加入氢化钠(3.13g,78mmol)，搅拌5min后，将混合物转移至100℃反应1小时。冷却至室温后加入饱和nh4cl溶液(600ml)，有大量淡黄色固体析出。抽滤，滤饼干燥后称重得到14.9g标题化合物。
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.46(br,1h),7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.29–7.22(m,2h),6.74(s,1h),2.32(s,3h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ159.53,152.73,150.63,135.69,134.57,132.22,132.03,121.57,113.52,112.27,16.12.
ms(esi)m/z＝335.1[m-h]-.
步骤3：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-3-(4-溴苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物22.4)的合成
将化合物22.3(3g,8.90mmol)，(r)-4-[2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]四氢-2h-吡喃(3.37g,10.68mmol)，碳酸铯(3.48g,10.68mmol)与n-甲基吡咯烷酮(30ml)混合，将混合物加热至100℃反应18小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(30ml)，有机相依次
以水(20ml)和饱和nacl(20ml)洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到1.62g标题化合物。
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.47(d,j＝7.5hz,1h),7.31(t,j＝7.9hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,2h),7.08–6.97(m,2h),6.88(s,1h),5.32(dd,j＝8.2,5.2hz,1h),4.04(dd,j＝35.5,12.1hz,2h),3.78(s,3h),3.63–3.48(m,2h),3.39(dt,j＝7.7,4.0hz,1h),3.29(q,j＝3.7hz,2h),2.37(s,3h),1.72–1.57(m,2h),1.23(d,j＝8.2hz,2h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ158.70,157.05,156.00,150.36,135.83,135.26,132.48,131.71,129.71,127.68,127.03,121.79,121.26,113.64,113.13,111.43,71.86,69.61,64.56,64.26,55.98,53.46,33.30,31.37,26.82,16.45.
ms(esi)m/z＝571.1[m+h]+.
步骤4：4-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-苯基-膦酸二乙酯(化合物22.5)的合成
35ml微波管中，依次加入化合物22.4，四氢呋喃(15ml)，亚磷酸二乙酯(1.208g,8.75mmol)，三乙胺(0.219ml,1.575mmol)，四三苯基磷钯(101mg,0.087mmol)，将混合物以微波加热至100℃(100w)反应30min。冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相依次以水和饱和nacl洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到335mg标题化合物.
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.86(dd,j＝12.8,8.1hz,2h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),7.42(dd,j＝8.0,3.3hz,2h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),7.10–6.95(m,2h),6.89(s,1h),5.33(t,j＝6.4hz,1h),4.10(dq,j＝7.2,3.5hz,4h),4.03(d,j＝34.6hz,2h),3.78(s,3h),3.65–3.47(m,2h),3.39(s,1h),3.29(d,j＝9.0hz,2h),2.37(s,3h),1.75–1.54(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,6h),1.27–1.13(m,2h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ158.66,157.06,156.12,150.31,140.18,135.26,132.60,132.51,130.06,129.94,129.72,127.68,127.03,121.28,113.64,113.22,111.44,71.89,69.54,64.59,64.29,62.39,62.35,55.98,53.49,33.31,31.40,16.71,16.66,16.43.
31pnmr(202mhz,dmso-d6):δ17.11
ms(esi)m/z＝629.5[m+h]+。
步骤5：4-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-碘-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-苯基膦酸二乙酯(化合物22.6)的合成
将化合物22.5(380mg,0.60mmol)，碘代丁二酰亚胺(180mg,0.665mmol)与二氯甲烷(5ml)混合，室温反应48小时。反应液分别以水和饱和nacl洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)后得到标题化合物450mg。ms(esi)m/z＝755.3[m+h]+。
步骤6：4-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-苯基膦酸二乙酯(化合物i-19)的合成
48ml耐压管中，依次加入化合物22.6(124mg,0.16mmol)，二(三苯基磷)二氯化钯(11.5mg,16.3μmol)，碘化亚铜(6.2mg,0.033mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，三乙胺(0.069ml,0.49mmol)，丙炔(1mthf溶液)(0.205ml,0.205mmol)，将混合物加热至80℃反应3小时。抽滤除掉不溶物，滤液中加入水20ml，以乙酸乙酯萃取(20ml)，有机相依次以水和饱和nacl洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后，残留物以硅胶柱层析纯化后(dcm:meoh＝97:3)得到标题化合物41mg。
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.86(dd,j＝12.9,8.0hz,2h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.43(dd,j＝8.3,3.4hz,2h),7.32(t,j＝7.9hz,1h),7.08–6.96(m,2h),5.29(dd,j＝8.6,4.9hz,1h),4.09(ddq,j＝11.4,8.1,3.9hz,5h),3.93(s,1h),3.77(s,3h),3.59(dt,j＝10.7,5.9hz,2h),3.40(tt,j＝8.1,3.7hz,1h),3.29(s,2h),2.40(s,3h),2.15(s,3h),1.66(d,j＝15.1hz,2h),1.42–1.32(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,6h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6):δ158.18,157.06,154.43,150.07,139.17,132.63,132.55,129.99,129.87,129.79,127.52,127.13,121.33,113.14,111.46,110.02,95.31,72.03,69.53,64.67,64.40,62.41,62.36,56.04,54.04,33.33,31.48,16.71,16.66,15.30,4.81.
ms(esi)m/z＝667.4[m+h]+。
实施例23：3-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]苯基膦酸二乙酯(化合物i-20)的合成
步骤1：2-(3-(3-溴苯基)脲基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(化合物23.2)的合成
冰水浴，n2保护下，2-氨基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(化合物22.1,20g,108mmol)溶于无水dcm(140ml)，分批加入羰基二咪唑(19.65g,119mmol)，室温下反应过夜。反应液用冰水浴冷却，向其中加入三乙胺(12.02g,16.51ml,119mmol)，接着分批加入4-溴苯胺(20.43g,119mmol)，继续室温反应24小时，向反应液中加入水(150ml)搅拌20分钟，有大量固体析出。抽滤，得28.87g标题化合物。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ10.72(s,1h),10.43(s,1h),7.87(s,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),6.57(s,1h),4.30(q,j＝7.0hz,2h),2.31(s,3h),1.34(t,j＝7.0hz,3h).
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):165.97,152.22,151.45,141.24,134.12,131.33,125.58,122.24,121.03,117.65,112.73,110.45,60.70,18.24,14.57.
ms(esi)m/z＝383.4[m+h]+.
步骤2：3-(3-溴苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物23.3)的合成
将化合物23.2(20g,52.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)，分三批加入氢化钠(3.13g,78mmol)，搅拌5min后，将混合物转移至100℃反应1小时。冷却至室温后加入饱和nh4cl溶液(600ml)，有大量淡黄色固体析出。抽滤，滤饼干燥后称重得到17.2g标题化合物。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ12.32(brs,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.60(s,1h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),6.75(s,1h),2.33(s,3h).
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):159.54,152.74,150.73,137.86,134.72,132.69,131.46,131.07,129.13,121.51,113.58,112.15,16.12.
ms(esi)m/z＝337.2[m+h]+..
步骤3：(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-3-(3-溴苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1h，3h)-二酮(化合物23.4)的合成
将化合物23.3(11g,32.60mmol)，(r)-4-[2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙氧基]四氢-2h-吡喃(14.40g,45.70mmol)，碳酸铯(14.88g,45.70mmol)与n-甲基吡咯烷酮(100ml)混合，将混合物加热至100℃反应16小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(200ml)，有机相依次以水(100ml)和饱和nacl(100ml)洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到7.45g标题化合物。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.67(d,j＝7.5hz,1h),7.50-7.48(m,3h),7.32-7.26(m,2h),7.05-7.00(m,2h),6.89(s,1h),5.32(s,1h),4.07-4.01(m,2h),3.79(s,3h),3.60-3.55(m,2h),3.40(s,1h),3.29(s,2h),2.37(s,3h),1.64(s,2h),1.36-1.25(m,2h).
13c-nmr(125mhz,dmso-d6):158.72,157.08,156.03,150.41,137.97,135.29,132.37,131.70,131.36,129.72,128.82,127.07,121.68,121.27,113.68,113.17,111.45,71.91,69.69,64.56,64.28,55.99,53.41,33.30,31.39,16.44.
ms(esi)m/z＝571.1[m+h]+.
步骤4：3-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-苯基-膦酸二乙酯(化合物23.5)的合成
35ml微波管中，依次加入化合物23.4(1.0g,1.75mmol)，四氢呋喃(15ml)，亚磷酸二乙酯(2.417g,17.50mmol)，三乙胺(0.438ml,3.15mmol)，四三苯基磷钯(202mg,0.175mmol)，将混合物以微波加热至100℃(100w)反应30min。冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相依次以水和饱和nacl洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到483mg标题化合物.
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.79(d,j＝10.0hz,1h),7.70(d,j＝4.0hz,1h),7.58-7.46(m,3h),7.32(d,j＝7.5hz,1h),7.05-7.00(m,2h),6.89(s,1h),5.34(s,1h),4.08(s,4h),4.07(s,2h),3.79(s,3h),3.59(s,2h),3.40(s,1h),3.30(s,2h),2.37(s,3h),1.67-1.65(m,2h),1.37-1.35(m,1h),1.27-1.26(m,7h).
ms(esi)m/z＝629.4[m+h]+。
步骤5：3-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2–[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-碘-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-苯基膦酸二乙酯(化合物23.6)的合成
将化合物23.5(2g,3.18mmol)，碘代丁二酰亚胺(1.074g,4.77mmol)与二氯甲烷(20ml)混合，室温反应24小时。反应液分别以水和饱和nacl洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)后得到标题化合物1.85g。
1h-nmr(500mhz,dmso-d6):δ7.79(dd,j＝12.5,7.5hz,1h),7.70(dd,j＝12.5,7.5hz,1h),7.57(d,j＝13.5hz,1h),7.49(dd,j＝13.8,7.8hz,2h),7.32(t,j＝7.8hz,1h),7.06-7.00(m,2h),5.29(t,j＝6.3hz,1h),4.07(q,j＝7.0hz,4h),3.96(s,2h),3.78(s,3h),3.60(s,2h),3.41(s,1h),3.30-3.27(m,2h),2.34(s,3h),1.70-1.65(m,2h),1.39-1.30(m,2h),1.27(t,j＝7.0hz,6h).
ms(esi)m/z＝755.3[m+h]+。
步骤6：3-[(r)-1-[2-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢-2h-吡喃-4-基)氧基]乙基]-5-甲基-6-(丙炔-1-基)-2,4-二氧代-1h,2h,3h,4h-噻吩并[2,3-d]嘧啶-3-基]-苯基膦酸二乙酯(化合物i-20)的合成
48ml耐压管中，依次加入化合物23.6(500mg,0.663mmol)，二(三苯基磷)二氯化钯(46.5mg,0.066mmol)，碘化亚铜(25.2mg,0.133mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，三乙胺(0.277ml,1.988mmol)，丙炔(1mthf溶液)(1.657ml,1.657mmol)，将混合物加热至80℃反应2小时。抽滤除掉不溶物，滤液中加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和nacl洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后以硅胶柱层析进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到标题化合物180mg。
1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.81-7.77(m,1h),7.71-7.69(m,1h),7.58(d,j＝14.0hz,1h),7.51(d,j＝7.5hz,1h),7.48(d,j＝7.5hz,1h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),7.06-7.00(m,2h),5.30(s,1h),4.09-4.05(m,4h),3.98-3.92(m,2h),3.77(s,3h),3.60(s,2h),3.41(s,1h),3.29(s,2h),2.41(s,3h),2.15(s,3h),1.70-1.65(m,2h),1.40-1.32(m,2h),1.27(t,j＝6.8hz,6h).
ms(esi)m/z＝667.4[m+h]+。
实施例24：体外acc酶以及细胞水平的活性抑制作用
1.体外酶抑制活性
1.1acc1抑制活性筛选
制备底物混合物0.84μl5倍浓度的酶缓冲液(150mmhepes、10mmmgcl2、5mmdtt、10mm柠檬酸钠)+1.2μlatp(100μm)+0.06μlacetyl-coa(2mm)+0.18μlnahco3(1m)+1.92μl水，4.2μl/孔加入96半孔板中，用纳升加样仪将dmso溶解的待测化合物加入到孔中，离心，使化合物终浓度经过4倍稀释，7个浓度梯度，最高浓度为500nm，最低浓度为0.12nm，每一浓度设置2个复孔。同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶)，设5个复孔。用1倍浓度的酶缓冲液(30mmhepes、2mmmgcl2、1mmdtt、2mm柠檬酸钠)将acc1酶稀释至8.25ng/μl，每孔加入1.8μl，空白对照孔加入1.8μl1倍浓度的酶缓冲液，离心，室温反应60分钟。每孔加入5μl的adp-glo试剂，离心，室温反应40分钟；每孔加入10μl激酶检测试剂，离心，室温避光孵育30分钟；peenvision多功能酶标仪读取化学发光数据，采用四参数拟合，计算ic50。
1.2acc2抑制活性筛选
制备底物混合物0.84μl5倍浓度的酶缓冲液(150mmhepes、10mmmgcl2、5mmdtt、10mm柠檬酸钠)+1.2μlatp(100μm)+0.06μlacetyl-coa(2mm)+0.18μlnahco3(400mm)+1.92μl水，4.2μl/孔加入96半孔板中，用纳升加样仪将dmso溶解的待测化合物加入到孔中，离心，使化合物终浓度经过4倍稀释，8个浓度梯度，最高浓度为5000nm，最低浓度为0.31nm，每一浓度设置2个复孔。同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶)，设5个复孔。用1倍浓度的酶缓冲液(30mmhepes、2mmmgcl2、1mmdtt、2mm柠檬酸钠)将acc1酶稀释至5.4ng/μl，每孔加入1.8μl，空白对照孔加入1.8μl1倍浓度的酶缓冲液，离心，室温反应60分钟。每孔加入5μl的adp-glo试剂，离心，室温反应40分钟；每孔加入10μl激酶检测试剂，离心，室温避光孵育30分钟；peenvision多功能酶标仪读取化学发光数据，采用四参数拟合，计算ic50。
2.体外细胞水平抗肿瘤活性筛选
2.1化合物对a549、nci-h460、panc-1细胞的增殖抑制作用
取对数生长期的a549(腺癌人类肺泡基底上皮细胞系)、nci-h460(大细胞肺癌细胞系)、panc-1(人胰腺癌细胞系)细胞消化收集，使用含5％fbs的完全培养基制成单细胞悬液，按1×104个/ml的密度接种于96孔板中，每孔100μl，置于37℃、含5％co2饱和湿度的细胞培养箱中培养过夜，纳升加样仪进行化合物加样，测试化合物的终浓度分别为10000.0、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6nm，每一浓度设置2个复孔。同时设置加棕榈酸和不加棕榈酸处理组。以不加化合物的细胞作为阴性对照，以不含细胞空白组作为空白对照。细胞置于37℃、含5％co2饱和湿度的细胞培养箱中继续培养6天，培养6天后每孔加入10μlcck-8，继续培养2～4h。在酶标仪450nm处测定各孔的吸光度值a，并按以下公式计算抑制率：抑制率(％)＝(阴性对照组平均a值-实验组平均a值)/(阴性对照组平均a值-空白对照组平均a值)×100％。
所测得体外acc酶抑制活性以及细胞水平的增殖抑制活性结果如下表。