本发明属于氘代化合物技术领域，具体涉及2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
氘代药物是在原有药物基础上将分子中的部分氢原子换成氘原子。我们知道c-d键比c-h键更稳定，而很多药物在机体内代谢清除机制中都涉及到c-h键的断裂，因此在药物的代谢位点引入氘原子，能减缓或阻止c-d键断裂，达到改变药物代谢速率或代谢途径的目的。相比于非氘代药物，氘带药物具有减缓药物代谢、改善药代动力学及减少毒性代谢物等作用，因此氘代技术也被认为是一种简单有效的药物开发模式。目前，已有数百个氘代药物的专利向美国商标局(pto)和专利局提交申请，并且多个氘代药物已进入临床试验。可以说氘代药物技术已成为新药研发的新动向。
目前手性氘带化合物的合成仍少有人探索，这极大限制手性氘带化合物在医药研发中的应用范围。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于解决现有技术中手性氘代化合物合成存在立体选择性低的问题，提供一种2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于针对氮杂芳基化合物氘代这一空白领域，提供一种2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，并提供该化合物的制备方法和应用。
本发明采用如下技术方案：
2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，其为具有如下结构通式(i)的化合物：
式中，氮杂芳基为吡啶基、喹啉基、6-氟喹啉基、7-甲基喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、菲啶基；r为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-
甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、甲基、3-丁烯基。
所述2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物的制备方法，将式ⅱ所示的2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃、光敏剂dpz、汉斯酯heh、手性催化剂cpa、氘源及氯化钠分散于有机溶剂中，在不高于-78℃条件下脱气处理后，置于-2～-8℃下，用3～10w蓝灯照射，反应3～14小时，反应结束后，分离纯化即得2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物；其中，氯化钠的作用在于降低重水凝固点；
优选地，所述光敏剂dpz的用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的0.2～2％。
优选地，所述汉斯酯heh的用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的120～250％。
优选地，所述手性催化剂cpa的名称为(r)-2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二[1h-茚]-7,7'-二醇衍生的螺环磷酸，其用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的8～20％。
优选地，所述氘源为重水，其用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的150～300倍。
优选地，所述氯化钠的用量为2-芳/烷甲酰基氮杂芳烃摩尔量的20～100％。
所述2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供的2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物，对映体过量在90％左右，在抗癌药物中应用潜力巨大。
(2)本发明提供的合成方法氘代率在90％以上，部分目标产物的收率高达99％，而且反应条件温和、环境友好、无金属参与、光催化剂用量少以及反应时间短，为将来的规模化生产打下了良好的基础。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。
下述实施例中，所用光敏剂为5,6-二-(2-(5-甲氧基)噻吩基)-2,3-二氰基吡嗪(dpz)，其合成参考以下文献：y.zhao,c.zhang,k.f.chin,o.pytela,g.wei,h.liu,f.
所用手性催化剂为3,3'位为2-三氟甲基苯基基取代的螺环磷酸(cpa)，其合成参考如下文献：f.xu,d.huang,c.han,w.shen,x.lin,y.wang,spinol-derivedphosphoricacids:synthesisandapplicationinenantioselectivefriedel-craftsreactionofindoleswithimines.j.org.chem.2010,75,8677.。
实施例5所用原料1-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基-苯并咪唑，其合成可参考如下文献：sultan,s.；rizvi,m.a.；kumar,j.；shah,b.a.,acylradicalsfromterminalalkynes:photoredox-catalyzedacylationofheteroarenes.chemistry–aeuropeanjournal2018,24(42),10617-10620；
其余实施例所用原料其合成可参考如下文献：wu,x.；geng,x.；zhao,p.；zhang,j.；gong,x.；wu,y.-d.；wu,a.-x.,i2-promotedpovarov-typereactionusing1,4-dithane-2,5-diolasanethylenesurrogate:formal[4+2]synthesisofquinolines.org.lett.2017,19(7),1550-1553.
实施例1：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)吡啶的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-苯甲酰基吡啶(0.055g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)，可得2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)吡啶(0.056g,0.3mmol)，收率96％，氘代率91％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(d,j＝4.8hz,1h),7.65(td,j1＝7.6hz,j2＝1.6hz,1h),7.44-7.36(m,4h),7.34-7.30(m,1h),7.25-7.19(m,2h),5.80(s,0.09h),5.40(brs,1h)ppm；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.9,147.8,143.2,136.9,128.6,127.8,127.1,122.4,121.4,75.0。
实施例2：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-苯甲酰基喹啉(0.070g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉(0.068g,0.279mmol)，收率96％，对映体超量91％，氘代率91％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝8.4hz,1h),8.08(d,j＝8.5hz,1h),7.78(dd,j＝16.1,8.0hz,2h),7.57(t,j＝7.5hz,1h),7.42(d,j＝6.9hz,2h),7.33(dd,j＝16.2,8.7hz,3h),7.20(d,j＝8.5hz,1h),6.09(s,1h),5.90(s,0.09h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ160.4,145.9,142.7,137.0,129.9,128.8,128.6,128.0,127.6,127.4,126.6,119.2,75.1。
实施例3：6-氟-2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入6-氟-2-苯甲酰基喹啉(0.075g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应5小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯6-氟-2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉(0.050g,0.195mmol)，收率65％，对映体超量90％，氘代率92％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.16(dd,j＝9.2,5.3hz,1h),8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.53(m,1h),7.37(m,6h),7.22(d,j＝8.6hz,1h),5.88(s,1h),5.88(s,0.08h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-112.87.13cnmr(75mhz,cdcl3)δ159.4,146.7,146.0,137.4,130.1,130.1(q,j＝32.4hz),128.7,127.6,127.6,127.5,126.9,125.6(q,j＝3.8hz),124.0(q,j＝272.1hz),118.9,74.6；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-112.87。
实施例4：7-甲基-2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入7-甲基-2-苯甲酰基喹啉(0.074g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯7-甲基-2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)喹啉(0.062g,0.246mmol)，收率82％，对映体超量94％，氘代率92％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.99(m,2h),7.69(d,j＝8.3hz,1h),7.34(m,2h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),6.11(s,0.08h),5.87(s,1h),2.57(d,j＝13.3hz,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ160.9,144.4,142.4,136.1,132.4,130.8,130.4,128.7,128.1,128.1,127.4,126.3,120.2,75.2。
实施例5：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)苯并咪唑的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入1-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基苯并咪唑(0.097g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应11小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)苯并咪唑(0.087g,0.249mmol)，收率83％，对映体超量95％，氘代率96％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.88(m,1h),7.75(dd,j＝5.5,3.2hz,1h),7.33(ddd,j＝15.3,7.4,4.7hz,7h),7.06(s,0.04h),4.69(s,1h),1.54(s,9h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ152.1,151.5,136.7,128.9,128.8,127.0,122.9,83.6,74.6,27.6。
实施例6：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)苯并噻唑的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-苯甲酰基苯并噻唑(0.072g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应14小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)苯并噻唑(0.068g,0.279mmol)，收率93％，对映体超量95％，氘代率89％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.44(m,7h),6.15(s,0.11h),3.66(s,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ175.0,152.4,140.9,135.2,128.8,128.7,126.7,126.2,125.2,123.0,121.8,74.4。
实施例7：2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)菲啶的制备
在一干燥50ml史朗科反应瓶中称入2-苯甲酰基菲啶(0.085g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应14小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-α-苯基)菲啶(0.085g,0.297mmol)，收率99％，对映体超量91％，氘代率91％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(dd,j＝13.2,8.3hz,2h),8.33(d,j＝7.6hz,1h),8.07(d,j＝8.2hz,1h),7.80(m,3h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.44(d,j＝6.7hz,2h),7.33(td,j＝8.7,4.2hz,3h),6.64(s,1h),6.46(s,0.09h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ159.0,142.9,141.6,133.4,130.9,129.5,129.0,128.8,128.0,127.8,127.4,127.3,126.0,124.4,123.4,122.5,122.1,72.7。
实施例8：2-(α-氘-α-羟基-4-甲基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(4-甲基苯基)-甲酰喹啉(0.074g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-4-甲基-α-苯基)喹啉(0.074g,0.297mmol)，收率99％，对映体超量97％，氘代率91％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝8.4hz,1h),8.06(d,j＝8.5hz,1h),7.77(dd,j＝16.3,7.9hz,2h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,2h),7.17(dd,j＝12.2,8.2hz,3h),6.02(s,1h),5.86(s,0.09h),2.33(s,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ160.4,145.9,142.6,138.3,137.0,129.9,128.8,128.5,128.0,127.6,126.6,124.6,119.3,75.1,21.4。
实施例9：2-(α-氘-α-羟基-4-氟-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(4-氟苯基)-甲酰喹啉(0.074g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-4-氟-α-苯基)喹啉(0.074g,0.297mmol)，收率99％，对映体超量97％，氘代率91％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.21(dd,j＝22.8,8.5hz,2h),7.83(dd,j＝18.7,7.9hz,2h),7.62(t,j＝7.6hz,1h),7.45(dd,j＝8.4,5.5hz,2h),7.28(s,1h),7.05(t,j＝8.6hz,2h),6.15(s,1h),6.01(s,0.1h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-105.11；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ162.3(d,j＝246.1hz),160.3,145.8,138.5(d,j＝3.1hz),137.0,129.8,128.9(d,j＝8.2hz),128.6,127.5,127.3,126.6,118.9,115.3(d,j＝21.5hz),74.4。
实施例10：2-(α-氘-α-羟基-4-三氟甲基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(4-三氟甲基苯基)-甲酰喹啉(0.090g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-4-三氟甲基-α-苯基)喹啉(0.075g,0.246mmol)，收率82％，对映体超量94％，氘代率91％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.6hz,1h),8.15(d,j＝8.5hz,1h),7.82(dd,j＝16.6,8.0hz,2h),7.60(m,5h),7.23(s,1h),6.17(s,1h),6.03(s,0.09h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ159.4,146.7,146.0,137.4,130.1,130.1(q,j＝32.4hz),128.7,127.6,127.6,127.5,126.9,125.6(q,j＝3.8hz),124.0(q,j＝272.1hz),118.9,74.6；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-63.07。
实施例11：2-(α-氘-α-羟基-3-甲基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(3-甲基苯基)-甲酰喹啉(0.074g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应5小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-3-甲基-α-苯基)喹啉(0.068g,0.273mmol)，收率91％，对映体超量99％，氘代率90％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.4hz,1h),8.07(d,j＝8.5hz,1h),7.78(dd,j＝16.5,7.9hz,2h),7.57(t,j＝7.5hz,1h),7.21(m,4h),7.10(d,j＝6.2hz,1h),6.07(s,1h),5.86(s,0.1h),2.32(s,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ160.6,145.8,139.8,137.7,137.0,129.9,129.3,128.7,127.6,127.4,127.4,126.6,119.3,74.9,21.1。
实施例12：2-(α-氘-α-羟基-2-甲基-α-苯基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(2-甲基苯基)-甲酰喹啉(0.074g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应8小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-2-甲基-α-苯基)喹啉(0.062g,0.249mmol)，收率83％，对映体超量97％，氘代率93％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.5hz,1h),8.06(d,j＝8.5hz,1h),7.79(dd,j＝17.4,7.9hz,2h),7.57(t,j＝7.6hz,1h),7.17(m,4h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),6.11(s,0.07h),5.92(s,1h),2.40(s,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ160.4(d,j＝246.2hz),159.7,145.9,137.4,130.0,129.8,δ129.4(d,j＝8.3hz),128.8(d,j＝4.0hz),128.7,127.6,127.6,126.7,124.5(d,j＝3.5hz),118.9(d,j＝3.1hz),115.5(d,j＝21.9hz),68.1(d,j＝4.0hz)。
实施例13：2-(α-氘-α-羟基-2-呋喃基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(2-呋喃基)-甲酰喹啉(0.067g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-2-呋喃基)喹啉(0.049g,0.216mmol)，收率72％，对映体超量97％，氘代率>95％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝8.4hz,2h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.76(t,j＝7.6hz,1h),7.58(t,j＝7.5hz,1h),7.35(m,2h),6.34(s,2h),5.96(s,0.01h),5.81(s,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ157.6,154.7,146.1,142.8,137.2,130.0,128.8,127.7,127.6,126.8,118.9,110.3,108.0,68.6。
实施例14：2-(α-氘-α-羟基-2-噻吩基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(2-噻吩基)-甲酰喹啉(0.072g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-2-噻吩基)喹啉(0.072g,0.297mmol)，收率99％，对映体超量96％，氘代率95％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.14(dd,j＝8.3,3.7hz,2h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.77(t,j＝7.6hz,1h),7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.33(d,j＝8.5hz,1h),7.27(d,j＝5.0hz,1h),7.12(d,j＝2.6hz,1h),6.98(m,1h),6.17(s,0.05h),6.02(s,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ159.5,146.7,145.8,137.4,130.1,128.7,127.6,127.6,126.9,126.6,125.9,125.6,119.0,70.8。
实施例15：2-(α-氘-α-羟基-α-甲基)喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-甲酰喹啉(0.051g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应14小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-α-甲基)喹啉(0.048g,0.273mmol)，收率91％，对映体超量80％，氘代率>95％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.5hz,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.74(t,j＝7.6hz,1h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝8.5hz,1h),5.03(s,1h),1.58(s,3h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ162.8,146.3,137.0,129.8,128.7,127.6,127.4,126.4,118.0,68.7,24.1。
实施例16：2-(α-氘-α-羟基-2-(3-丁烯基))喹啉的制备
制备过程：在一干燥25mlschlenk管中称入2-(3-丁烯基)-甲酰喹啉(0.063g,0.3mmol)，dpz(0.00053g,0.0015mmol)，汉斯酯(0.11g,0.45mmol)，手性螺环磷酸催化剂(0.018g,0.003mmol)，重水(0.8～1.6ml,45～90mmol)，氯化钠(0.0035～0.0175g,0.06mmol)，继续加入环戊基甲基醚5ml，在不高于-78℃条件下，用真空泵脱气2-3次，每次5～10min，随后置于-2～-8℃下，用3w蓝灯照射，反应3小时，反应结束后，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20～4：1，体积比)、旋蒸浓缩、真空干燥(25℃下干燥1个小时)即可得光学纯2-(α-氘-α-羟基-2-(3-丁烯基))喹啉(0.064g,0.297mmol)，收率99％，对映体超量88％，氘代率>95％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝8.5hz,1h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.73(t,j＝7.6hz,1h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),5.87(ddt,j＝16.9,10.2,6.6hz,1h),4.99(m,3h),2.26(m,2h),2.04(ddd,j＝15.9,9.6,6.4hz,1h),1.81(m,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ161.9,146.3,138.2,137.0,129.8,128.6,127.6,127.4,126.4,118.3,114.8,72.0,37.4,29.4。
生物活性评价
1、细胞水平
乳腺癌mcf-7、mab-mb-231、肝癌hβg2、宫颈癌hela四株细胞株，取对数生长期细胞，以每孔6000-8000个细胞接种于96孔细胞培养板。于细胞点板后24h分别加入相应浓度的zzx(实施例1至7所制备的目标产物)，作用48h后弃上清液并每孔加入1mg/mlmtt溶液50μl，继续培养4h后每孔加入100μl二甲基亚砜，于振荡器震荡30min后用全波长酶标仪在490nm波长处测其od值，利用公式：细胞抑制率＝(1－实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100％(本发明同时设置对照组，对照组为未加任何对应化合物组；实验组为加入对应化合物组)，计算得到细胞抑制率，统计如下表1：
由表1可知，本发明实施例1至15制备得到的2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物对乳腺癌mcf-7、mab-mb-231、肝癌hβg2、宫颈癌hela四类癌细胞表现出一定的活性，有望应用于抗癌药物的制备。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。