一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种可以抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的新颖化合物，及其制备方法和用途。
背景技术：
：在许多疾病，尤其是肾病和接受化疗的癌症患者中，常常发生贫血并发症。低氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor，hif)是上世纪九十年代初由semenza等人发现的一类氧敏感性异二聚体蛋白，对机体低氧条件下发生的一系列生理学改变起到关键性调控作用。研究发现，在组织贫血和炎症性疾病中hif蛋白的稳定表达，对缓解病情具有重要作用；hif是一种转录活化因子，可以活化包括促红细胞生成素(erythropoietin，epo)在内的多种基因的表达，因此具有纠正或治疗贫血的潜在用途。脯氨酰羟化酶(prolylhydroxylase)作为hif降解反应的限速酶，可以使hif的α亚单位羟基化，促使hif蛋白的降解，从而影响hif所介导的相关疾病的治疗。如果脯氨酰羟化酶的活性被抑制，可使hif稳定，epo生成增加，并进而有益于治疗贫血相关的疾病。靶向phd的小分子抑制剂研究已成为当前治疗贫血、缺血及炎症等疾病的重要策略之一。epo是促进细胞内红细胞生成的关键细胞因子，提高体内epo水平改善贫血症状具有极佳的治疗意义。目前，基于hif机制的hif-phi类药物已陆续进入临床试验阶段。其中，罗沙司他率先在中国完成临床试验并且获批，用于治疗慢性肾病透析患者的肾性贫血治疗，成为全球首个获批的基于hif机制的创新药。hif-phi类药物在肾性贫血临床治疗中的成功应用，为hif机制在其他疾病领域的应用带来更多可能性。一些研究报道表明，hif-phi或将使其他疾病领域获益，如：缺血缺氧损伤，感染、伤口愈合、炎症，炎性疾病和动脉粥样硬化等。cn101815718a《吡啶衍生物及其用法》专利公开了一类分子结构如下的吡啶衍生物：此类吡啶衍生物可以抑制脯氨酰羟化酶的活性，但其抑制效果一般。因此，需要不断地开发出效果更好和/或更加安全的脯氨酰羟化酶抑制剂。技术实现要素：针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的新颖化合物及其制备方法和用途。本发明可有效抑制脯氨酰羟化酶的活性，从而使hif稳定，epo生成增加，并进而有益于治疗贫血相关的疾病。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明的第一方面，提供一种式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐；其中：x为-o-或-s-，或不存在，当x不存在时，取代苯环与呋喃环直接相连；n＝1、2、3、4、5；r1为氢、卤基或1至5个碳原子的烷基；r2为氢或1至5个碳原子的烷基；r3、r4、r5、r6、r7分别独立地选自氢、卤素、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基。优选的，r3、r4、r5、r6、r7分别独立地选自氢、卤素、烷基。优选的，式i所示的化合物，是下述化合物之一：4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸(a1)；4-(7-氯-4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(a2)；4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(a3)；4-(4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸乙酯(b1)；4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(b2)；3-(7-乙基-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(b3)3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(b4)3-(7-氯-4-羟基-2-间二氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(b5)2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸甲酯(b6)(4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯(c1)4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(c2)3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(c3)(4-羟基-7-甲基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯(c4)本发明的第二方面，提供上述式i所示化合物的制备方法，包括如下步骤：以式2化合物为原料加入反应试剂进行溴化反应、卤取代反应、闭环反应生成式3化合物，式3化合物通过溴取代反应、酯交换反应制得式i化合物；或式3化合物通过溴取代反应、酯交换反应和酯化反应制得式i化合物。所述式2化合物的通式为：其中，n＝0～5；所述式3化合物的通式为：其中，r1为氢、卤基或1至5个碳原子的烷基。上述反应式中的试剂为(1)溴化反应：dmf、nbs和aibn；(2)卤取代反应：对甲基苯磺酰基甘氨酸甲酯、ch3cn、k2co3(催化剂)与ncs、aibn、ccl4或nbs、aibn、ccl4；(3)闭环反应：thf、lihmds；(4)溴取代反应：含有取代基的苯基硼酸、na2co3(催化剂)或含有取代基的苯酚，dmf，乙酰丙酮，溴化铜、碳酸钾(催化剂)或含有取代基的苯硫酚，dmf，乙酰丙酮，溴化铜和碳酸钾(催化剂)；所述取代基为卤素；(5)酯交换反应：nh2(ch2)ncoo-na+和dmf；其中n＝0～5；(6)酯化反应：烷基醇与浓硫酸；所述烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇。本发明的第三方面，提供上述式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐在制备脯氨酰羟化酶抑制剂中的应用。本发明的第四方面，提供上述式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐在制备纠正或治疗与脯氨酰羟化酶活性异常表达相关的贫血疾病的药物中的应用。优选的，所述式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐通过抑制脯氨酰羟化酶的活性使hif稳定，epo生成增加。本发明的第五方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐；所述药物组合物中还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，所述药物组合物为口服制剂或注射制剂。本发明的第六方面，提供一种药物组合物在制备治疗贫血的相关疾病的药物制剂中的应用。本文使用的术语“治疗有效量”表示，治疗、改善靶向的疾病或病症或者表现出可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。本发明的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。实际服用本发明式i所示的化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：受试者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。在治疗过程中，上述式i化合物或其药学上可接受的盐可还以与至少一种其它药物合用。所涵盖的其它药物的原子组成或结构均异于式i的化合物。本发明的有益效果：本发明的化合物可有效抑制脯氨酰羟化酶的活性，从而使hif稳定，epo生成增加，并进而有益于治疗贫血相关的疾病，具有良好的开发前景。附图说明图1为化合物a3的碳谱图；图2为化合物a3的氢谱图；图3为化合物b4的碳谱图；图4为化合物b4的氢谱图；图5为化合物c1的碳谱图；图6为化合物c1的氢谱图。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
技术领域：
的普通技术人员通常理解的相同含义。本文中所用的术语和定义含义如下：“药学上可接受的盐”是指化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的(i)方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。实施例1：化合物a1的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基苯磺酰基甘氨酸甲酯(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(65g，0.14mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(350ml)中加入lihmds(425ml，0.42mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(400ml)淬灭并用ea(3×300ml)萃取。将有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz270.95(m++h)(5)4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(20g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入苯酚(12.75g，0135mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(27.1g，0.1mol)，溴化铜(2.25g)和碳酸钾(19.25g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(20.45g产率：72％)lc-ms:msz285.06(m++h)(6)制备(4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸向4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(120mg，0.42mmol)的dmf(10ml)溶液中加入甘氨酸钠(103mg，1.06mmol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(50ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(30ml)中研磨，过滤，然后在水(30ml)中研磨并过滤，得到产物(79.65mg，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz328.07(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，13.03(s，1h)，8.65～8.64(m，2h)，7.31～7.28(m，2h)，7.03～7.01(m，1h)，6.93～6.89(m，2h)，6.56(s，1h)，3.6(s，2h)。实施例2：化合物a2的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe:ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)氯甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向ccl4(500ml)中的5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(46g，0.1mol)的溶液中加入ncs(16g，0.12mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(30.7g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz492.96(m++h)(5)制备2-溴-7-氯-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯向(5-(n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)氯甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(30g，0.06mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(182ml，0.18mol)并在-78℃下搅拌10分钟，然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(300ml)淬灭并用ea(3×200ml)萃取。将有机层用盐水(350ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(14.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz304.91(m++h)(6)4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(12g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入苯酚(3.8g，0.04mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基-7-氯呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(9.18g，0.03mol)，溴化铜(0.9g)和碳酸钾(5.8g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-苯氧基-7-氯呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(6.89g产率：72％)lc-ms:msz319.02(m++h)(7)制备4-(7-氯-4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸向4-羟基-7-氯-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(130mg，0.407mmol)的dmf(10ml)溶液中加入4-氨基丁酸钠(125mg，1.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(50ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(30ml)中研磨，过滤，然后在水(30ml)中研磨并过滤，得到产物(92.06mg，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz390.06(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，12.01(s，1h)，8.98(s，1h)，7.31～7.27(m，2h)，7.04～7.0(m，1h)，6.93～6.89(m，2h)，6.56(s，1h)，3.20～3.16(m，2h)，2.32～2.28(m，2h)，1.94～1.90(m，2h)。实施例3：化合物a3的制备(1)5-溴-2-乙基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-乙基呋喃-3-羧酸甲酯(23.1g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(31.8g，91.0％产率)，为白色固体。lc-ms:msz216.95(m++h)(2)5-溴-2-(1-溴乙基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-乙基呋喃-3-甲酸甲酯(46.6g，0.2mol)的溶液中加入nbs(43.6g，0.24mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(38.7g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz309.88(m++h)(3)制备5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(1-溴乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(31.2g，0.1mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(24.75g，0.1mol)的ch3cn(600ml)溶液中加入加入k2co3(27.6g，0.2mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe:ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(41.24g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz473.01(m++h)(4)2-溴-4-羟基-7-甲基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(47.4g，0.1mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(3.3.6ml，0.3mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(286ml)淬灭并用ea(3×215ml)萃取。将有机层用盐水(360ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe:ea(3:1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(22.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz284.96(m++h)(5)4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(20g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入对氯苯酚(17.3g，0135mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基-7-甲基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(28.6g，0.1mol)，溴化铜(2.25g)和碳酸钾(19.25g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(24.0g产率：72％)lc-ms:msz352.99(m++h)(6)制备4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸向4-羟基-7-氯-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(20g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入4-氨基丁酸钠(7.5g，1.0mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(14.06g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz424.02(m++h)(7)制备4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯将4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(10g，0.025mol)加入到80ml无水甲醇中，加入浓硫酸10ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加160ml水，过滤烘干得4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(9.92g，产率：95％)lc-ms:msz438.04(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.98(s，1h)，7.56～7.52(m，2h)，7.40～7.36(m，2h)，6.56(s，1h)，3.61(s，3h)，3.20～3.16(m，2h)，2.49～2.45(m，2h)，2.06～2.02(m，2h)。实施例4化合物b1的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(对甲基苯磺酰基甘氨酸甲酯)(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(65g，0.14mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(350ml)中加入lihmds(425ml，0.42mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(400ml)淬灭并用ea(3×300ml)萃取。将有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz270.95(m++h)(5)4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(20g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入苯硫酚(14.85g，0135mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(27.1g，0.1mol)，溴化铜(2.25g)和碳酸钾(19.25g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(21.7g产率：72％)lc-ms:msz301.04(m++h)(6)制备4-(4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸向4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(18g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入4-氨基丁酸钠(7.5g，1.0mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(12.95g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz372.08(m++h)(7)制备4-(4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸乙酯将4-(4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(10g，0.025mol)加入到80ml无水乙醇中，加入浓硫酸10ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加160ml水，过滤烘干得4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸乙酯(10.75g，产率：95％)lc-ms:msz386.09(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.98(s，1h)，7.50～7.46(m，2h)，7.46～7.42(m，1h)，7.40～7.36(m，2h)，6.56(s，1h)，3.61(s，3h)，3.20～3.16(m，2h)，2.49～2.45(m，2h)，2.06～2.02(m，2h)。实施例5化合物b2的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)溴甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向ccl4(500ml)中的5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(46g，0.1mol)的溶液中加入nbs(16g，0.12mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(33.4g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz536.91(m++h)(5)制备2-溴-7-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯向(5-(n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(32.34g，0.06mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(182ml，0.18mol)并在-78℃下搅拌10分钟，然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(300ml)淬灭并用ea(3×200ml)萃取。将有机层用盐水(350ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(16.43g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz348.86(m++h)(6)4-羟基-7-溴-2-对甲苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(12g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入对甲苯硫酚(4.96g，0.04mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基-7-溴呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(10.53g，0.03mol)，溴化铜(0.9g)和碳酸钾(5.8g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-对甲苯硫基-7-溴呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(8.5g产率：72％)lc-ms:msz379.96(m++h)(7)制备4-(7-溴-4-羟基-2-对甲苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸向4-羟基-7-溴-2-对甲苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(160mg，0.407mmol)的dmf(10ml)溶液中加入4-氨基丁酸钠(125mg，1.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(50ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(30ml)中研磨，过滤，然后在水(30ml)中研磨并过滤，得到产物(133.1mg，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz464.0(m++h)(8)制备4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯将4-(7-溴-4-羟基-2-对甲苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(100mg，0.215mmol)加入到8ml无水甲醇中，加入浓硫酸0.1ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加16ml水，过滤烘干得4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(97.9mg，产率：95％)lc-ms:msz478.02(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.98(s，1h)，7.47～7.43(m，2h)，7.30～7.26(m，2h)6.56(s，1h)，3.61(s，3h)，3.20～3.16(m，2h)，2.49～2.45(m，2h)，2.32(s，3h)2.06～2.02(m，2h)。实施例6化合物b3的制备(1)5-溴-2-丙基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-丙基呋喃-3-羧酸甲酯(25.23g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(33.7g，91.0％产率)，为白色固体。lc-ms:msz245.99(m++h)(2)5-溴-2-(1-溴丙基)呋喃-3-羧酸甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-丙基呋喃-3-甲酸甲酯(49.4g，0.2mol)的溶液中加入nbs(43.6g，0.24mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(40.4g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz323.90(m++h)(3)制备5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)丙基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(1-溴丙基)呋喃-3-羧酸甲酯(32.6g，0.1mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(24.75g，0.1mol)的ch3cn(600ml)溶液中加入加入k2co3(27.6g，0.2mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(42.46g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz487.03(m++h)(4)2-溴-4-羟基-7-乙基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)丙基)呋喃-3-羧酸甲酯(48.8g，0.1mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(3.3.6ml，0.3mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(286ml)淬灭并用ea(3×215ml)萃取。将有机层用盐水(360ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(22.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz298.98(m++h)(5)4-羟基-7-乙基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(20g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入对氯苯硫酚(19.52g，0135mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基-7-乙基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(30g，0.1mol)，溴化铜(2.25g)和碳酸钾(19.25g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(26.2g产率：72％)lc-ms:msz297.10(m++h)(6)制备3-(7-乙基-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸向4-羟基-7-乙基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(21.8g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入3-氨基丙酸钠(11.1g，0.1mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(14.6g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz354.12(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，12.19(s，1h)，8.07(s，2h)，7.89(s，1h)，7.60(s，3h)，6.56(s，1h)，3.43～3.40(m，4h)，2.51～2.47(m，2h)，1.32～1.28(m，3h)。实施例7化合物b4的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(改为对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯)(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(65g，0.14mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(350ml)中加入lihmds(425ml，0.42mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(400ml)淬灭并用ea(3×300ml)萃取。将有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz270.95(m++h)(5)2-((4-烯丙基苯)硫基)-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(20g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入对烯丙基苯硫酚(20.25g，0.135mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(27.1g，0.1mol)，溴化铜(2.25g)和碳酸钾(19.25g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生2-((4-烯丙基)硫基)4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(24.6g产率：72％)lc-ms:msz341.07(m++h)(6)制备3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸向2-((4-烯丙基苯)硫基)-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(20.5g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入3-氨基丙酸钠(11.1g，0.1mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(23.1g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz398.09(m++h)(7)制备3-(4-羟基-2-(4-烯丙基)苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯将3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(10g，0.025mol)加入到80ml正丙醇中，加入浓硫酸10ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加160ml水，过滤烘干得3-(4-羟基-2-(4-烯丙基)苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(10.5g，产率：95％)lc-ms:msz440.14(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.65(s，1h)，7.89(s，1h)，7.52～7.48(m，2h)，7.30～7.26(m，2h)，6.56(s，1h)，5.94～5.90(m，1h)，5.06～5.02(m，1h)，4.81～4.77(m，1h)，4.15～4.11(m，2h)，3.57～3.53(m，2h)，3.35～3.31(m，2h)，2.67～2.63(m，2h)，1.75～1.72(m，2h)，1.03～0.98(m，3h)。实施例8化合物b5的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(改为对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯)(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)氯甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向ccl4(500ml)中的5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(46g，0.1mol)的溶液中加入ncs(16g，0.12mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(30.7g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz492.96(m++h)(5)制备2-溴-7-氯-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯向(5-(n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)氯甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(30g，0.06mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(182ml，0.18mol)并在-78℃下搅拌10分钟，然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(300ml)淬灭并用ea(3×200ml)萃取。将有机层用盐水(350ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(14.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz304.91(m++h)(6)4-羟基-2-间二氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(12g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入间二氯苯硫酚(7.16g，0.04mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基-7-氯呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(9.18g，0.03mol)，溴化铜(0.9g)和碳酸钾(5.8g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-2-间二氯苯硫基-7-氯呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(8.74g产率：72％)lc-ms:msz402.92(m++h)(7)制备3-(7-氯-4-羟基-2-间二氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸向4-羟基-7-氯-2-间二氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(24.3g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入3-氨基丙酸钠(11.1g，0.1mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(16.0g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz459.95(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，12.19(s，1h)，7.89(s，1h)，7.45(s，2h)，7.39(s，1h)，6.56(s，1h)，3.45～3.41(m，2h)，2.51～2.47(m，2h)。实施例9化合物b6的制备(1)5-溴-2-己基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-己基呋喃-3-羧酸甲酯(29.3g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(37.5g，91.0％产率)，为白色固体。lc-ms:msz288.04(m++h)(2)5-溴-2-(1-溴己基)呋喃-3-羧酸甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-己基呋喃-3-甲酸甲酯(57.8g，0.2mol)的溶液中加入nbs(43.6g，0.24mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(45.6g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz365.95(m++h)(3)制备5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)己基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(1-溴己基)呋喃-3-羧酸甲酯(36.8g，0.1mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(改为对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯)(24.75g，0.1mol)的ch3cn(600ml)溶液中加入加入k2co3(27.6g，0.2mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(46.11g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz529.08(m++h)(4)2-溴-4-羟基-7-戊基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)己基)呋喃-3-羧酸甲酯(53.0g，0.1mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(3.3.6ml，0.3mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(286ml)淬灭并用ea(3×215ml)萃取。将有机层用盐水(360ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(26.7g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz341.03(m++h)(5)4-羟基-7-戊基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备将dmf(20g)加入反应烧瓶并开始搅拌，然后加入对三氯甲基苯硫酚(30.7g，0135mol)，乙酰丙酮(2g)，2-溴-4-羟基-7-戊基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(34.2g，0.1mol)，溴化铜(2.25g)和碳酸钾(19.25g)，加热超过85℃，并保持到反应完成，然后冷却，添加水。过滤固体并用水洗涤。将固体溶解在二氯甲烷中，用含水hcl洗涤，然后用水洗涤，减压蒸除溶剂并添加甲醇，搅拌和过滤混合物。用甲醇洗涤并烘干从而产生4-羟基-7-戊基-2-对三氯甲苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(35.2g产率：72％)lc-ms:msz487.02(m++h)6.制备2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸向4-羟基-7-戊基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(29.3g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入甘氨酸钠(9.7g，0.1mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(18.5g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz530.02(m++h)(6)制备2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸甲酯将2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸(10g，0.019mol)加入到80ml无水甲醇中，加入浓硫酸10ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加160ml水，过滤烘干得2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸甲酯(9.85g，产率：95％)lc-ms:msz544.04(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.64(s，1h)，7.69～7.65(m，2h)，7.45～7.41(m，2h)，6.56(s，1h)，3.87(s，2h)，3.63(s，3h)，2.79～2.75(m，2h)，1.65～1.62(m，2h)，1.37～1.33(m，4h)，0.93～0.89(m，3h)。实施例10化合物c1的制备(1)5-溴-2-乙基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-乙基呋喃-3-羧酸甲酯(23.1g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(31.8g，91.0％产率)，为白色固体。lc-ms:msz231.97(m++h)(2)5-溴-2-(1-溴乙基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-乙基呋喃-3-甲酸甲酯(46.6g，0.2mol)的溶液中加入nbs(43.6g，0.24mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(38.7g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz309.88(m++h)(3)制备5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(1-溴乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(31.2g，0.1mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(24.75g，0.1mol)的ch3cn(600ml)溶液中加入加入k2co3(27.6g，0.2mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(41.24g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz473.01(m++h)(4)2-溴-4-羟基-7-甲基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)乙基)呋喃-3-羧酸甲酯(47.4g，0.1mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(3.3.6ml，0.3mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(286ml)淬灭并用ea(3×215ml)萃取。将有机层用盐水(360ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(22.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz284.96(m++h)(5)4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向2-溴-7-甲基-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(15.7g，55.1mmol)和对甲苯基硼酸(7.5g，55.1mmol)在甲苯/dmf混合物(315ml，v/v20：1)的悬浮液中加入pd(dppf)cl2(9.05g，11.2mmol)和na2co3(12.0g，11.2mmol)。将反应混合物脱气并加热至100℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-079r1)显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝3：1)洗脱，得到产物(10.96g，67％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz297.10(m++h)(6)制备(4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸向4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(118.8mg，0.42mmol)的dmf(10ml)溶液中加入甘氨酸钠(103mg，1.06mmol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(50ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(30ml)中研磨，过滤，然后在水(30ml)中研磨并过滤，得到产物(82.8mg，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz340.11(m++h)(7)制备(4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯将(4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸(73.1mg，0.215mmol)加入到8ml无水甲醇中，加入浓硫酸0.1ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加16ml水，过滤烘干得(4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯(72.4mg，产率：95％)lc-ms:msz354.12(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.64(s，1h)，7.74～7.70(m，2h)，7.28～7.24(m，2h)，6.56(s，1h)，3.87(s，2h)，3.63(s，3h)，2.51(s，3h)，2.34(s，3h)。实施例11化合物c2的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。lc-ms:msz217.96(m++h)(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz295.87(m++h)(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz459.0(m++h)(4)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)氯甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向ccl4(500ml)中的5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯(46g，0.1mol)的溶液中加入ncs(16g，0.12mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(30.7g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz492.96(m++h)(5)制备2-溴-7-氯-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯向(5-(n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)氯甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(30g，0.06mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(182ml，0.18mol)并在-78℃下搅拌10分钟，然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(300ml)淬灭并用ea(3×200ml)萃取。将有机层用盐水(350ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(14.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz304.91(m++h)(6)4-羟基-7-氯-2-对氯苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向2-溴-7-氯-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(16.9g，55.1mmol)和对氯苯基硼酸(8.6g，55.1mmol)在甲苯/dmf混合物(315ml，v/v20：1)的悬浮液中加入pd(dppf)cl2(9.05g，11.2mmol)和na2co3(12.0g，11.2mmol)。将反应混合物脱气并加热至100℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-079r1)显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝3：1)洗脱，得到产物(12.45g，67％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz336.99(m++h)(7)制备4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸向4-羟基-7-氯-2-对氯苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(137.56mg，0.407mmol)的dmf(10ml)溶液中加入4-氨基丁酸钠(125mg，1.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(50ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(30ml)中研磨，过滤，然后在水(30ml)中研磨并过滤，得到产物(96.6mg，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz408.03(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.98(s，1h)，7.74～7.70(m，2h)，7.50～7.46(m，2h)，6.56(s，1h)，3.20～3.16(m，2h)，2.32～2.28(m，2h)，1.94～1.90(m，2h)。实施例12化合物c3的制备(1)5-溴-2-丙基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-丙基呋喃-3-羧酸甲酯(25.23g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)，加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(33.7g，91.0％产率)，为白色固体。lc-ms:msz245.99(m++h)(2)5-溴-2-(1-溴丙基)呋喃-3-羧酸甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-丙基呋喃-3-甲酸甲酯(49.4g，0.2mol)的溶液中加入nbs(43.6g，0.24mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(40.4g，62％收率)，为白色固体。lc-ms:msz323.90(m++h)(3)制备5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)丙基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-溴-2-(1-溴丙基)呋喃-3-羧酸甲酯(32.6g，0.1mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(24.75g，0.1mol)的ch3cn(600ml)溶液中加入加入k2co3(27.6g，0.2mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(42.46g，收率87％)，淡黄色固体。lc-ms:msz487.03(m++h)(4)2-溴-4-羟基-7-乙基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向5-溴-2-(1-((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)丙基)呋喃-3-羧酸甲酯(48.8g，0.1mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(250ml)中加入lihmds(3.3.6ml，0.3mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(286ml)淬灭并用ea(3×215ml)萃取。将有机层用盐水(360ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(22.3g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz298.98(m++h)(5)4-羟基-7-乙基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向2-溴-7-乙基-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(16.5g，55.1mmol)和苯基硼酸(6.7g，55.1mmol)在甲苯/dmf混合物(315ml，v/v20：1)的悬浮液中加入pd(dppf)cl2(9.05g，11.2mmol)和na2co3(12.0g，11.2mmol)。将反应混合物脱气并加热至100℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-079r1)显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝3：1)洗脱，得到产物(10.98g，67％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz297.10(m++h)(6)制备3-(7-乙基-4-羟基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸向4-羟基-7-乙基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(17.8g，0.06mol)的dmf(300ml)溶液中加入3-氨基丙酸钠(11.1g，0.1mol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(800ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(300ml)中研磨，过滤，然后在水(300ml)中研磨并过滤，得到产物(12.3g，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:msz354.12(m++h)(7)制备3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯将3-(4-羟基-7-乙基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(8.85g，0.025mol)加入到80ml正丙醇中，加入浓硫酸10ml，搅拌，加热至回流，反应3h，tlc检测反应结束，降温，滴加160ml水，过滤烘干得3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(9.4g，产率：95％)lc-ms:msz396.17(m++h)11hnmr(300mhz，d6-dmso)：δ15.28(s，1h)，8.07(s，2h)，7.89(s，1h)，7.60(s，3h)，6.56(s，1h)，4.15～4.11(m，2h)，3.57～3.53(m，2h)，3.42～3.38(m，2h)，2.67～2.63(m，2h)，1.75～1.71(m，2h)，1.32～1.28(m，3h)，1.03～0.99(m，3h)。实施例13化合物c4的制备(1)5-溴-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯的制备在0℃下，向2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(21.0g，0.15mol)的dmf(80ml)溶液中分五份加入nbs(3.5g，19.6mmol)。加完后，将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后使反应混合物升至室温并搅拌20分钟，然后加热至50℃，并搅拌3小时。tlc显示反应完成。将反应混合物用水(200ml)稀释，并用etoac(3×200ml)萃取。将有机层用水(3×300ml)和盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，91.3％产率)，为白色固体。(2)5-溴-2-(溴甲基)呋喃-3-羧酸乙酯甲酯的制备向ccl4(500ml)中的5-溴-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(42g，0.19mol)的溶液中加入nbs(41.8g，0.23mol)和aibn(1.6g，9.0mmol)。将反应混合物脱气并加热至50℃并搅拌过夜。tlc显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝100：1)洗脱，得到产物(35g，62％收率)，为白色固体。(3)制备5-溴-2-(((n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-羧酸甲酯向5-(溴甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(48.2g，0.16mol)和对甲基甲苯磺酰基甘氨酸甲酯(39.6g，0.16mol)的ch3cn(800ml)溶液中加入加入k2co3(45.5g，0.33mol)。将反应混合物加热至30℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-075r1)显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe:ea＝1:10)洗脱，得到粗产物，将粗产物在pe(300ml)中研磨，然后过滤，得到产物(65g，收率87％)，淡黄色固体lc-ms:m/z460(m++h)(4)2-溴-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向(5-(n-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基)磺酰氨基)甲基)呋喃-3-甲酸甲酯(65g，0.14mol)的甲醇溶液中加入在-78℃下向thf(350ml)中加入lihmds(425ml，0.42mol)并在-78℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在室温下搅拌30分钟。lc-ms(mc10441-076r1)显示反应完成。将反应混合物用饱和nh4cl(400ml)淬灭并用ea(3×300ml)萃取。将有机层用盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用pe：ea(3：1)洗脱。合并所有含有所需产物的级分并浓缩，得到产物(30g，78％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:m/z271.9(m++h)(5)4-羟基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向2-甲基-4-羟基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(15.0g，55.1mmol)和苯基硼酸(6.72g，55.1mmol)在甲苯/dmf混合物(315ml，v/v20：1)的悬浮液中加入pd(dppf)cl2(9.05g，11.2mmol)和na2co3(12.0g，11.2mmol)。将反应混合物脱气并加热至100℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-079r1)显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝3：1)洗脱，得到产物(10.0g，67％产率)，为黄色固体。lc-ms:mse270.1(m++h)(6)7-((二甲氨基)甲基)-4-羟基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向4-羟基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(4.1g，15.2mmol)的ch3cooh(60ml)溶液中加入n，n，n'，n'-四甲基甲烷二胺(20ml，152mmol)。将反应混合物加热至85℃并搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸酐(56ml，600mmol)，将反应混合物加热至110℃并搅拌过夜。lc-ms(mc10441-083r2)显示反应完成。冷却反应混合物并倒入水(300ml)中并用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用水(2×400ml)和盐水(400ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物溶于ch2cl2(100ml)中，然后在0℃滴加吗啉(1.4ml，15.2mmol)并搅拌1小时。lc-ms(mc10441-083r3)显示反应完成。浓缩反应混合物，加入水(150ml)并用etoac(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1:10)洗脱，得到产物(2.8g，54％收率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz342.1(m++h)(7)4-羟基-7-甲基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯的制备向7-(乙酰氧基甲基)-4-羟基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(1.0g，2.94mmol)在ea(50ml)的混合物中的悬浮液和向水(10ml)中加入na2co3(315mg，2.94mmol)和pd/c(500mg)。将反应混合物加热至50℃并在h2(5-10mpa)下搅拌过夜。lc-ms(mc10629-099r1)显示反应未完成。过滤反应混合物并酸化至ph＝2～3，用ea(3×100ml)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用ea洗脱。将所有馏分含有所需产物，合并并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用(pe：ea＝1：1)洗脱，得到产物(150mg，18％产率)，为浅黄色固体。lc-ms:msz284.1(m++h)(8)制备(4-羟基-7-甲基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯向4-羟基-7-甲基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯(120mg，0.42mmol)的dmf(10ml)溶液中加入甘氨酸钠(103mg，1.06mmol)。将反应混合物脱气并加热至110℃并搅拌2小时。lc-ms(mc10441-074r1)显示反应完成。将反应混合物用水(50ml)稀释并酸化至ph＝2～3，过滤，得到粗产物。将粗产物在ch3cn(30ml)中研磨，过滤，然后在水(30ml)中研磨并过滤，得到产物(80mg，58％产率)，为黄色固体。lc-ms:m/z327.1(m+++h)高效液相色谱：254nm：99.2％；214nm：99.1％11hnmr(400mhz，d6-dmso)：δ12.93(s，1h)，9.05(s，1h)，8.04～8.02(m，2h)，7.68(s，1h)，7.54～7.48(m，3h)，4.03～4.02(m，2h)，2.69(s，3h)。实施例14：脯氨酰羟化酶2(prolylhydroxylase2)的活性抑制试验准确称取供试品化合物，加入dmso溶解，充分混匀，配成300μm。然后用dmso逐级稀释至100μm、31.6μm、10μm、3.16μm、1μm、316mm。阳性对照1为fg-4592，它是一个目前已经进入iii期临床的phd2抑制剂。fg-4592源自公开号为wo2013013609a1的专利，其结构式为：阳性对照2为公开号cn101815718a《吡啶衍生物及其用法》专利中公开的一种化合物(以下称为d1)，其结构式为：采用荧光偏振法进行检测：加药过后1h，使用荧光偏振仪器进行数据读取，以溶剂为对照，计算本发明化合物对脯氨酰羟化酶2的抑制率，并计算各实施例化合物的ic50，实验结果见表1。表1.phd2抑制剂活性抑制试验结果化合物编号脯氨酰羟化酶2抑制活性(ic50，nm)a1243.6±15.1a2164.3±2.4a363.2±1.8b12656.3±32.6b2433.3±10.5b3333.4±8.8b453.7±10.8b5963.3±11.5b613.3±1.2c113.3±2.5c283.5±6.5c383.8±10.6c4135.2±5.7fg-4592863.3±12.8d11764.8±25.7上述测试结果表明，实施例化合物a3、b4、b6、c1和c2均表现出对脯氨酰羟化酶较强的抑制活性，并且在测试中对脯氨酰羟化酶的抑制活性优于阳性对照药fg-4592与对照d1，具有良好的开发前景，并可作为发现新型高效抑制剂的先导化合物。实施例15：细胞内epo的活性试验将hep3b细胞接种于96孔板中，将细胞在37℃下培育。贴壁过夜后，除去培养基，加入含有测试化合物或阳性对照化合物的dmso溶液，培育48小时后，收集细胞培养基，通过elisa试剂盒测试epo蛋白水平，并计算ec50，结果见表2。表2：epo的活性试验结果化合物编号ec50，μma134.6a2167.3a38.0b113.8b236.4b35.6b43.4b545.8b68.4c13.4c28.1c3354.8c413.8fg-459224.5d1108.4表2测试数据表明，实施例化合物a3、b1、b3、b4、b6、c1、c2和c4在提高细胞内epo的活性试验中显示出优于阳性对照fg-4592与对照d1的活性，具有良好的开发前景。以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。当前第1页12