本发明涉及一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法。
背景技术：
由于有机锂化合物具有非常强的亲核性和碱性，可以用来制备醛、羧酸、硼酸、卤代产物。所以锂化反应在有机合成中运用非常广。
但是金属有机锂化合物参与的反应多为强放热反应，而且有机物的锂化中间体热稳定性差，反应活性高，半衰期短等特点，所以目前常规化学合成手段如(u.s.,5914327,22jun1999),(synthesis,46(13),1773-1778,6pp.；2014),(pctint.appl.,2007082098,19jul2007)通常是采用间歇釜式反应。现有传统间歇釜式反应，需要液氮控温-78℃的超低温来控制反应热和减少中间态的降解和副产物的生成；反应速度变慢，反应时间长，反应效率变低；这势必会导致反应能耗高；并且高反应性试剂及中间体等有机锂化合物体积大，传热效果差，一旦温度失控或存在夹套有冷媒泄漏至反应釜中、或有空气、水、二氧化碳等漏到反应釜则存在极易燃烧爆炸的安全风险；存在较高的安全风险等限制产业化实施的因素。
现有技术中，不管是用管式反应器还是其他连续反应器，一般提高温度也就是从-78℃提高到-30℃～-40℃。这类反应通常认为温度高于-20℃，收率和纯度会明显变差，超过20℃的室温条件下进行这类反应基本认为不可能。而要控制在-30℃～-40℃甚至更低温度范围，对于产业化实施来说是比较限制的，能耗高的问题是其次，在一些没有液氮供应的地方根本就无法实施。
因此，如何实现在相对较高温度，例如在20℃～45℃左右的室温条件下也能进行连续化锂化反应，降低生产能耗和生产成本，并且收率和纯度与现有技术水平相当甚至更好，同时能连续化生产，大幅提高生产效率，一直是本领域该类产品的产业化瓶颈。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的有机锂化合物制备方法单一的缺陷，而提供了一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法。本发明的制备方法能够在室温条件下，更短的时间内反应完，避免了传统反应釜批量放大的热累积，或由超低温回温时低沸点物料(如二氧化碳，丁烷等)汽化导致出现冲料的安全风险；操作简便，能耗低，反应时间短，安全性高，适合放大生产的连续化反应工艺。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式i所示的芳胺邻位取代的化合物的制备方法，其包括如下步骤，
步骤(1)、在连续流反应器中，将物料1和烷基锂试剂进行锂化反应；得到含如式iii所示的金属锂化合物的溶液；
所述的物料1为如式ii所示的芳胺类化合物与有机溶剂的混合溶液；所述的烷基锂试剂为c1～c6烷基锂与有机溶剂的混合溶液；
所述的如式ii所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比为1:(2～3)；所述锂化反应的温度为-15℃～60℃；
步骤(2)、在连续流反应器中，将物料2和步骤(1)中得到的含如式iii所示的金属锂化合物的溶液进行偶联反应，得到如式i所示的芳胺邻位取代的化合物即可；
所述的物料2为化合物iv，或其与有机溶剂的混合溶液；
所述的如式iii所示的金属锂化合物(以如式ii所示的芳胺类化合物100％的理论收率计算，即如式ii所示的芳胺类化合物的摩尔数)与所述的化合物iv在单位时间内的摩尔比为1:(1.5～3.5)；所述偶联反应的温度为-10℃～60℃；
其中，r1、r2、r3和r4独立地为氢、氟、氯、卤代c1～c6烷基、c1～c6烷基-o-或c1～c6烷基；r5为c1～c6烷基-o-c(＝o)-或c1～c6烷基-c(＝o)-；
当所述的化合物iv为co2时，g为-cooh；
当所述的化合物iv为硼酸酯类试剂时，g为-b(oh)2；
当所述的化合物iv为溴化试剂时，g为-br；
当所述的化合物iv为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)时，g为-c(＝o)h。
所述的物料1中的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，以不参与反应即可，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和烷烃类溶剂(例如正己烷和/或正庚烷)中的一种或多种。
所述的有机溶剂的用量没有特别要求，以满足如式ii所示的芳胺类化合物能溶解，反应过程中体系能溶清即可；本发明中，所述的如式ii所示的芳胺类化合物在所述的物料1中的摩尔体积比可为0.1mol/l～2mol/l(例如0.25mol/l～0.5mol/l)。
所述的c1～c6烷基锂中的c1～c6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为c1～c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；本发明中所述的c1～c6烷基锂较佳地为正丁基锂。
所述的烷基锂试剂中的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，以不参与反应即可，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和烷烃类溶剂(例如正己烷和/或正庚烷)中的一种或多种；本发明中较佳地为正己烷。
所述的烷基锂在所述的烷基锂试剂中的摩尔体积比可为本领域该类反应中常规的摩尔体积比，例如1mol/l～5mol/l(又例如2.0mol/l～2.5mol/l)。
所述的物料2中的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，以不参与反应即可，例如醚类溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚和乙醚中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和烷烃类溶剂(例如正己烷或正庚烷)。
当所述的化合物iv为硼酸酯类试剂时，所述的硼酸酯类试剂可为本领域该类反应中常规硼酸酯类试剂，例如硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；本发明中较佳地为硼酸三甲酯。
当所述的化合物iv为溴化试剂时，所述的溴化试剂可为本领域该类反应中常规溴代烷烃类溴化试剂，例如1,2-二溴乙烷或四溴化碳。
本领域技术人员可以理解，所述的物质1和所述的烷基锂试剂较佳地同时泵入所述的连续流反应器中。
本领域技术人员可以理解，所述的锂化反应中，若所述的烷基锂用量不足，例如，所述的如式ii所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比值明显大于1/2(例如1/1.8)，会明显影响收率和纯度；但是用量达到一定比例后再增加一定的用量，例如，所述的如式ii所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比值小于1/3(例如1/3.2)，通常不会影响反应的收率和纯度，但是会进一步增加生产成本以及后处理废液。本发明中，所述的如式ii所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比可为1:(2.5±0.5)。
所述的物料1与所述的烷基锂试剂的流量比，可根据所述的物料1中所述的如式ii所示的芳胺类化合物的摩尔体积比与所述的烷基锂试剂中所述的烷基锂的摩尔体积比，以及所述的如式ii所示的芳胺类化合物与所述的烷基锂在单位时间内的摩尔比确定；本发明中，所述的物料1与所述的烷基锂试剂的流量比可为1.5:1～5:1(例如1.67:1、2:1、2.5:1、4.8:1)。
本领域技术人员可以理解，通常所述锂化反应的温度可为固定不变的，或者先在较低温度(例如-15℃～15℃)反应一定时间，再升至较高温度反应(例如0℃～60℃)；所述锂化反应的温度较佳地为0℃～50℃(例如0℃、15℃、30℃、40℃、45℃或50℃)。
本领域技术人员应当可以理解，在该类反应中，停留时间与反应温度存在一定的对应关系；当反应温度越高，相应地停留时间越短，反应温度越低，相应地停留时间越长，在保证反应尽可能完全的情况下，杂质尽可能的少即可。本发明中，特别是当反应温度较低(例如低于20℃)时，适当延长反应时间，不会明显影响反应的收率和纯度；但是当温度较高(例如50℃以上)时，延长反应时间，会显著降低反应的收率和纯度。
所述的物质1和所述的烷基锂试剂在所述的连续流反应器中进行锂化反应的停留时间以所述的如式ii所示的芳胺类化合物消失或者不再反应即可，停留时间可为0.3min～5min(例如0.3min、0.8min、1.3min、1.5min、1.7min、2.5min、3.0min、5min)，较佳地为0.5min～3min。
当所述的化合物iv为co2时，所述连续流反应器中的压力可为本领域该类反应中常规的压力，例如10bar。
本领域技术人员可以理解，所述的锂化反应中，若所述的化合物iv用量不足，例如，所述的如式ii所示的芳胺类化合物与所述的如式iv所示的化合物在单位时间内的摩尔比值明显大于1/1.5(例如1/1.3)，会明显影响收率和纯度；但是用量达到一定比例后再增加用量，例如，所述的如式iii所示的金属锂化合物(以如式ii所示的芳胺类化合物100％的理论收率计算，即如式ii所示的芳胺类化合物的摩尔数)与所述的化合物iv在单位时间内的摩尔比值小于1/3(例如1/3.7)，通常不会影响反应的收率和纯度，但是会进一步增加生产成本以及后处理废液。所述的如式iii所示的金属锂化合物(以如式ii所示的芳胺类化合物100％的理论收率计算，即如式ii所示的芳胺类化合物的摩尔数)与所述的如式iv所示的化合物在单位时间内的摩尔比可为1:(2.0±0.5)。
所述的物料2与所述的含如式iii所示的金属锂化合物的溶液的流量比，可根据所述的物料2中化合物iv的摩尔体积比与所述的含如式iii所示的金属锂化合物的溶液中所述的如式iii所示的金属锂化合物的摩尔体积比，以及所述的化合物iv与所述的如式iii所示的金属锂化合物(以如式ii所示的芳胺类化合物100％的理论收率计算，即如式ii所示的芳胺类化合物的摩尔数)在单位时间内的摩尔比确定；本发明中，所述的物料2与所述的含如式iii所示的金属锂化合物的溶液的流量比可为1:0.75～:1:25(例如，当所述的物料2为二氧化碳气体时，可为1:0.75；当所述的物料2为硼酸酯类试剂、溴化试剂或n,n-二甲基甲酰胺时，可为1:9、1:11.5、1:12.3、1:12.9、1:17.3、1:21.5、1:22.5)。
所述偶联反应的温度较佳地为0℃～50℃(例如0℃、15℃、30℃、40℃、45℃或50℃)。
所述的含如式iii所示的金属锂化合物的溶液和所述的物料2的溶液在所述的连续流反应器中进行偶联反应的停留时间以所述的如式iii所示的金属锂化合物消失或者不再反应即可，停留时间可为0.5min～10min(例如0.5min、2.1min、2.5min、3.0min、4.0min、10min)，较佳地为0.5min～6min。
本领域技术人员可以理解，所述的物料1、烷基锂试剂和物料2，三个溶液的流量可根据所选用的管式反应器的持液体积(所述持液体积是指管内充满液体后，所持有液体的体积，或者说管道内横截面积乘以长度的计算值)、停留时间和摩尔比来确定，一般根据产能的需求可以灵活的设计管式反应器的直径和长度来匹配流量的改变。例如所述的物料1、烷基锂试剂和物料2的总流量可为0.01ml/min～50l/min，较佳地为5ml/min～10l/min(例如47ml/min、51.9ml/min、87.9ml/min、95.2ml/min、97ml/min、100ml/min、175.2ml/min或4890ml/min)。
所述的制备方法还可包括本领域该类反应常规的后处理步骤，例如，所述的偶联反应结束后，反应体系进行淬灭(例如，水、氯化铵水溶液或盐酸水溶液)，有机溶剂(例如酯类溶剂)萃取分离，浓缩，得到所述的如式ii所示的三氟甲基苯酚即可。
本领域技术人员可以理解，所述的步骤(1)、步骤(2)中的连续流反应器可独立地为本领域常规的连续流反应器，例如静态混合器、微通道反应器或管式反应器；本发明中较佳地为管式反应器。
本领域技术人员可以理解，根据生产规模，可通过将一组或多组所述的连续流反应器并联，形成连续流反应系统，制备所述的如式i所示的芳胺邻位取代的化合物。
本发明中，所述的如式ii所示的芳胺类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明某一实施方案中，所述的卤代独立地为氟或氯。
在本发明某一实施方案中，所述的卤代c1～c6烷基、c1～c6烷基-o-、c1～c6烷基、c1～c6烷基-o-c(＝o)-和c1～c6烷基-c(＝o)-中的c1～c6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为c1～c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，又例如甲基。
在本发明某一实施方案中，所述的卤代c1～c6烷基中，卤代的个数可为一个或多个(例如1、2、3、4、5或6)；当为多个时，所述的卤代相同或不同。
在本发明某一实施方案中，当r1、r2、r3和r4独立地为c1～c6烷基时，所述的c1～c6烷基独立地为甲基。
在本发明某一实施方案中，当r1、r2、r3和r4独立地为卤代c1～c6烷基时，所述的卤代c1～c6烷基独立地为三氟甲基。
在本发明某一实施方案中，当r1、r2、r3和r4独立地为c1～c6烷基-o-时，所述的c1～c6烷基-o-独立地为甲氧基。
在本发明某一实施方案中，当r5为c1～c6烷基-o-c(＝o)-时，所述的c1～c6烷基-o-c(＝o)-为叔丁氧羰基
在本发明某一实施方案中，当r5为c1～c6烷基-c(＝o)-时，所述的c1～c6烷基-c(＝o)-为特戊酰基
在本发明某一实施方案中，如式ii所示的芳胺类化合物选自：
定义和一般术语
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1～c6烷基”或“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基；“c1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、c3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、c4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至6个碳原子，饱和的直链或支链的一价烃基基团(c1-c6烷基)。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，等等。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-c1～c6烷基”中的c1-c6烷基应当理解为c1～c6亚烷基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-ch2-)，亚乙基{包括-ch2ch2-或-ch(ch3)-}，亚异丙基{包括-ch(ch3)ch2-或-c(ch3)2-}等等。
术语“氨基保护基”(又称n保护基)在该领域是熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(protectinggroupsinorganicsynthesis)，t.w.greene和p.g.m.wuts，第三版，约翰威利国际出版公司(johnwiley&sons)，1999，通过引用结合在此。本发明中所述的“羰基类氨基保护基”包括但不限于，碳酸叔丁酯，特戊酰基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：在室温下实现芳环上的锂化反应制备成相应的溴代、硼酸、醛、羧酸等产物，反应时间从十几个小时缩短至几分钟，减少了易燃物料的和高反应活性中间体的在线量，提高了安全性。可以实现连续自动化，是适合于工业化生产的具有市场竞争力的生产工艺。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
n-boc-3-甲氧基苯胺(化合物a)(223g，1mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，0℃反应停留14s后，再45℃反应停留1.3min，硼酸三甲酯以10ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，45℃反应停留2.1min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g水的烧瓶中淬灭。用6n的盐酸酸化至ph＝2，搅拌30min，加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，5-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到246g化合物b，收率92％，纯度98.5％。
实施例2：
n-boc-3-甲氧基苯胺(化合物a)(223g，1mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，-15℃反应停留5min后，硼酸三甲酯以10ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，-10℃反应停留10min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g水的烧瓶中淬灭。用6n的盐酸酸化至ph＝2，搅拌30min，加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，5-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到238g化合物b，收率89％，纯度97.1％。
实施例3：
n-boc-3-甲氧基苯胺(化合物a)(223g，1mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，60℃反应停留0.3min后，硼酸三甲酯以10.0ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，60℃反应停留0.5min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g水的烧瓶中淬灭。用6n的盐酸酸化至ph＝2，搅拌30min，加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，5-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到206g化合物b，收率77％，纯度97.6％。
实施例4：
n-boc-3-甲氧基苯胺(化合物a)(223g，1mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和24ml/min(0.06mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，0℃反应停留30s后，再30℃反应停留1min，1,2-二溴乙烷3.9ml/min(0.045mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，30℃反应停留2.5min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的烧瓶中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到275g化合物c，收率91％，纯度99.2％。
实施例5：
n-boc-3-甲氧基苯胺(化合物a)(223g，1mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，0℃反应停留30s后，再45℃反应停留50s，n,n-二甲基甲酰胺以7.0ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，45℃反应停留3.0min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的烧瓶中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到221g化合物d，收率88％，纯度98.5％。
实施例6：
n-boc-3-甲氧基苯胺(化合物a)(223g，0.5mol)溶解在thf中配成0.25mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.015mol/min)和15.2ml/min(0.038mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，0℃反应停留0.3min后，再40℃反应停留1.2min，二氧化碳气体通过气体流量控制器以100ml/min(0.045mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，在40℃反应停留2.5min后从管式反应器的出口背压阀流出，背压阀背压压力10bar，滴至带有搅拌的装有1000g水的烧瓶中淬灭。用6n的盐酸酸化至ph＝2，搅拌30min，加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，5-10摄氏度搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到232g化合物e，收率87％，纯度98.4％。
实施例7：
3-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-1)(207.27kg，1kmol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以3000ml/min(1.5mol/min)和1500ml/min(3.75mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，15℃反应停留3min后，1,2-二溴乙烷以390ml/min(4.5mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，15℃反应停留4min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000kg质量分数27％的氯化铵水溶液的反应釜中淬灭。加入乙酸乙酯500kg，分去水层，有机层再用1000kg水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400kg左右，加入600kg正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200kg正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到243kg化合物f，收率85％，纯度98.9％。
实施例8：
2-氯-5-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-2)(60g，0.25mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以30ml/min(0.015mol/min)和18ml/min(0.045mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，0℃反应停留5min后，1,2-二溴乙烷以3.9ml/min(0.045mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，0℃反应停留10min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有250g质量分数27％的氯化铵水溶液的烧瓶中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用300g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余100g左右，加入200g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用60g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到67g化合物g，收率84％，纯度97.9％。
实施例9：
2-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-3)(50g，0.24mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的t-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以30ml/min(0.015mol/min)和15ml/min(0.0375mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，15℃反应停留2.5min后，1,2-二溴乙烷以2.0ml/min(0.023mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，15℃反应停留3min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有250g质量分数27％的氯化铵水溶液的烧瓶中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用300g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余100g左右，加入200g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用60g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到59g化合物h，收率86％，纯度98.2％。
实施例10：
n-boc-2-氟苯胺(化合物a-4)(100g，0.47mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，-15℃反应停留0.3min后，再0℃反应停留0.5min，1,2-二溴乙烷以5.2ml/min(0.06mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，15℃反应停留3min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有250g质量分数27％的氯化铵水溶液的烧瓶中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用300g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余100g左右，加入200g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用60g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到106g化合物i，收率78％，纯度98.1％。
对比实施例1：
3-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-1)(104g，0.5mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和18ml/min(0.045mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，15℃反应停留3min后，1,2-二溴乙烷以7.8ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，15℃反应停留4min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的反应釜中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到44.5g化合物f，收率43％，纯度80.7％。
对比实施例2：
3-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-1)(104g，0.5mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，15℃反应停留3min后，1,2-二溴乙烷以3.4ml/min(0.039mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，15℃反应停留4min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的反应釜中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到30g化合物f，收率63％，纯度96.6％。
对比实施例3：
3-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-1)(104g，0.5mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，15℃反应停留1min后，1,2-二溴乙烷以7.8ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，15℃反应停留1min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的反应釜中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到30g化合物f，收率29％，纯度60.6％。
对比实施例4：
3-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-1)(104g，0.5mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，55℃反应停留3min后，1,2-二溴乙烷以7.8ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，55℃反应停留4min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的反应釜中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到15.5g化合物f，收率15％，纯度45.6％。
对比实施例5：
3-特戊酰胺苯甲醚(化合物a-1)(104g，0.5mol)溶解在thf中配成0.5mol/l的溶液1，2.5m的n-buli正己烷作为溶液2。然后将溶液1和溶液2分别以60ml/min(0.03mol/min)和30ml/min(0.075mol/min)的流量泵入管式反应器的第一个三通连接处开始混合，0℃反应停留3min后，1,2-二溴乙烷以7.8ml/min(0.09mol/min)的流量泵入第二个三通连接处开始混合，5℃反应停留4min后从管式反应器流出，滴至带有搅拌的装有1000g质量分数27％的氯化铵水溶液的反应釜中淬灭。加入乙酸乙酯500g，分去水层，有机层再用1000g水分两次洗涤，然后40℃减压浓缩至剩余400g左右，加入600g正己烷，0-10℃搅拌30min后过滤，再用200g正己烷洗涤滤饼，40℃减压干燥至恒重，得到47.6g化合物f，收率46％，纯度95.8％。
由上述对比实施例1和2可知，对于该类反应，烷基锂和偶联物化合物iv的用量过低，会明显影响反应的收率和纯度。
由上述对比实施例3～5可知，当反应温度较低时，停留时间不足，反应不完全，收率和纯度会受到影响，但是继续延长反应，即可获得与实施例1～10相当的收率和纯度。