泰司汀头孢他啶药物制剂治疗妇科感染的新适应症的制作方法

本发明涉及头孢他啶，特别涉及头孢他啶药物制剂的制备方法和新适应症。
背景技术：
：头孢他啶，英文名称：ceftazidime，1983年由英国葛兰素(glaxo)公司上市，该产品现行brandname：复达斯fortaz；复达欣fortum；复达新；泰司汀tazidime。本品为第三代头孢菌素类抗生素，其抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成。与其它头孢菌素类药相似，该品能抑制转肽酶在细胞壁合成的最后一步交叉连接中的转肽作用，使交叉连接不能形成，从而影响细胞壁合成，导致细菌溶菌死亡。头孢他啶的抗菌活力较强，抗菌谱较广，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对革兰阳性菌、阴性菌产生的β内酰胺酶具有高度的稳定性，该品对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌作用最强抗生素。虽然头孢他啶在临床中使用广泛，治疗效果佳，具有极高的医疗价值，但其适应症和新用途有待进一步拓张。由于头孢他啶注射使用，产生了很多不良反应，最常见的为过敏反应。过敏反应发病迅速，治疗困难，一旦治疗不及时就会产生严重后果。虽然头孢他啶注射剂为无菌制剂，大大降低了不良反应的发生，但是，由于头孢他啶在合成、纯化、制剂制备中残存或引入杂质，会引起头孢他啶稳定性变差，聚合物增多，最终导致过敏反应的发生。另外，有些杂质还会对人体产生药理危害，不利于人体健康。针对上述问题，本发明人对头孢他啶进行了质量研究，从而提供了一种安全、有效和质量可控的头孢他啶及其制剂。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现，通过将头孢他啶叔丁酯水解、脱色、产物析出和后处理，可以制得含有杂质较少的、性质稳定的头孢他啶，从而完成了本发明。本发明的目的在于提供以下方面：第一方面，本发明提供一种头孢他啶或其组合物的制备方法，其中，该头孢他啶由包括以下步骤的方法制得：步骤1)，将头孢他啶叔丁酯在酸性条件下水解；步骤2)，脱色，去除热原；步骤3)，析出产物；步骤4)，后处理。第二方面，本发明还提供了一种头孢他啶或其组合物，所述头孢他啶含量大于98％；其中，杂质a的含量不高于0.2％；优选地，杂质b的含量不高于0.2％；更优选地，杂质c的含量不高于0.2％。第三方面，本发明还提供了一种以头孢他啶或其组合物为主要活性成分的头孢他啶制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂；包括以下组分制成，按重量比为：头孢他啶1-10重量份；辅料0.1-10重量份；所述辅料为药学可接受的助溶剂和增效剂；助溶剂优选为碳酸钠或精氨酸；增效剂优选为阿维巴坦、舒巴坦或他唑巴坦。第四方面，本发明还提供了头孢他啶、其药学可接受的盐或前体药物、制剂在治疗制备治疗妇科感染疾病或新适应症的药物中的用途。附图说明图1示出实验例9中头孢他啶的药时曲线。图2示出实验例10中头孢他啶的药时曲线。具体实施方式下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”、“第三”和“第四”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。以下详述本发明。本发明提供了一种头孢他啶或其组合物，其中，所述头孢他啶的结构式如下：该头孢他啶或其组合物通过包括以下步骤的方法制得：以7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸，即7-apca，和头孢他啶侧链酸活性酯为原料合成头孢他啶叔丁酯，酸性条件下水解去除叔丁基，碱性条件下去除酸分子，制得头孢他啶或其组合物。制备过程如下所示：其中，头孢他啶叔丁酯的合成方法不限于现有技术中的任一种，例如其制备过程可以参见“一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂”(申请号为201511028003.7)的专利文件。在本发明提供的头孢他啶或其组合物的制备方法中，特别的，头孢他啶叔丁酯的水解和纯化操作包括以下步骤：步骤1)，将头孢他啶叔丁酯在酸性条件下水解优选地，使用盐酸溶液水解头孢他啶叔丁酯中的酯键。研究发现，头孢他啶叔丁酯中的β-内酰胺母环结构很容易水解，尤其当水解时溶液中温度超过35℃时，β-内酰胺母环结构很容易发生开环反应。头孢他啶叔丁酯溶解于盐酸溶液中进行水解时会释放热量，溶液局部温度过高很容易使β-内酰胺母环结构开环水解，增加最终产品中的杂质含量；还可能会引起产品中头孢他啶聚合物含量的提高，导致安全性降低。优选地，控温在5-10℃下使用盐酸溶液进行头孢他啶叔丁酯的水解反应，这样，当水解反应放热后，反应体系的温度依然较低，可以很好地保持母环结构的稳定性。较好的，在反应釜中进行头孢他啶叔丁酯的水解反应，便于工业生产和不同批次间的稳定性。研究发现，在酸性条件下头孢他啶中的δ2烯结构较容易异构化为δ3烯结构，即产生头孢他啶δ3烯结构异构体杂质a,其结构式如下：*表示手性碳，为差向异构体。为提高产品品质，降低杂质a含量，在头孢他啶叔丁酯水解的过程中需要充分研究控制盐酸浓度及水解工艺。优选地，向反应体系中加入6-12mol/l的盐酸溶液，优选为6-10mol/l的盐酸溶液；温度恒定后，搅拌下将头孢他啶叔丁酯分次放置于反应釜中，使其溶解于盐酸中并逐渐水解。分次放置头孢他啶叔丁酯可以避免反应溶液中局部浓度过高可能引起的聚合、局部温度过高引起的母环不稳定以及烯结构的异构化。较好的，头孢他啶叔丁酯分2～5次放置于反应釜中，更好地，分为3～5次放置。其中，头孢他啶叔丁酯与盐酸溶液用量配比为1:1-3g/ml，优选为1:1-2g/ml，较好的为1:1-1.5g/ml，例如，1:1.3g/ml。当盐酸溶液过量时，可以使头孢他啶叔丁酯全部水解和反应，提高产物头孢他啶二盐酸盐的产率；同时，反应体系中的液体容量较少，有利于后续的析出操作。头孢他啶叔丁酯水解反应进行2-5h，优选为3-4h。较好地，搅拌速率为150-300转/分，进一步的为150-250转/分，可以使反应体系中的溶液充分混合。步骤2)，脱色，去除热原更优选地，向反应体系中加入活性炭脱色，并初步吸附去除反应体系中可能存在的热原。此时，优选使用粒径为0.1-0.3mm的针用活性炭进行脱色。由于活性炭在吸附脱色时也会对药物头孢他啶产生吸附，因此，活性炭的加入量和加入时间需要严格控制。其中，活性炭的加入量为0.1-1.0g/100ml，优选加入量为0.1-0.5g/100ml；较好的，脱色时间为15-60min，进一步的为20-45min；所述用量和时间可以在满足脱色、除热原的同时，尽量降低对药物的吸附。较好地，在过滤去除活性炭时进行两次过滤，第一次过滤时选用孔径能够拦截活性炭的滤膜，以除去活性炭，但不增加过滤时间和过滤难度；第二次过滤时选用0.2微米的微孔滤膜过滤，进一步起到除菌作用。步骤3)，析出产物过滤除去活性炭后，控制温度在5-10℃下，向反应体系中加入碱性物质调节溶液ph值。所述碱性物质可以为有机碱或无机碱，所述碱性物质优选选自三乙胺、四甲基胍、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠；更优选为氢氧化钠或氢氧化钾，其溶液配制简便，浓度可控，除去方便，还不会增加反应体系的粘度或导致乳化现象发生。较佳地，将碱性物质稀释或溶解后滴加入反应体系中；进一步的，碱性物质的碱性基团在稀释或溶解后的摩尔浓度为5-10mol/l，更优选为6-9mol/l。所述浓度的碱性物质调节反应体系ph值时加入的体积量少，可以降低后续劣溶剂的加入量，减少析出废液的产生量。在头孢他啶产品中检测出的杂质b，其结构式如下：研究发现，杂质b的出现可能是由于头孢他啶的母环结构在碱性条件下的稳定性更差，滴加碱性溶液时很容易局部浓度瞬间过高，造成β-内酰胺环开环，裂解脱去氢化噻嗪环，导致杂质b含量增加，产品的品质变差。因此在搅拌下向反应体系中滴加所述碱性物质，优选此时的搅拌速度高于头孢他啶叔丁酯水解时的搅拌速率，例如高于250转/分。提高搅拌转速可以降低局部浓度瞬间过高造成的母环开环现象，降低产品中杂质b的含量。研究发现，控制碱性物质的滴加速度，可以很好地降低或避免局部浓度瞬间过高造成的母环水解现象。研究还发现，提高反应体系ph值使头孢他啶析出的方式极易使溶液爆发成核，产品的生长无法控制；而采用降低反应体系ph值使头孢他啶析出的方式可以很好地避免核爆发，使产品稳定生长。因此，本发明特别的，以3-8ml/min的滴加速度，首先将反应体系的ph调整至3.0～4.0；降低碱性物质的滴加速度为2-5ml/min，使反应体系的ph调整至4.0～4.6，优选调整至4.2～4.6，使头孢他啶二盐酸盐全部转化为头孢他啶钠盐，避免核爆发，还能够减少之后酸性溶液的加入量。优选所述酸性溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液中盐酸的摩尔浓度为4-9mol/l，更优选为4-7mol/l。搅拌下滴加盐酸溶液，滴加速度为2-7ml/min，监测反应体系中溶液的ph值。当溶液的ph值达到3.8时，降低盐酸溶液的滴加速度至1-5ml/min，搅拌下使反应体系的ph值达到3.65-3.55，更优选为3.60时停止加入酸性溶液。较好的，在4h内缓慢匀速调节反应体系的ph值达到3.65-3.55，更优选为3.60时，停止加入酸性溶液。向反应体系中加入头孢他啶晶种，其中头孢他啶的纯度在99％以上，所述晶种的粒径d90为1-50μm，优选为1-30μm，更优选为1-20μm。加入晶种可以促进溶液的析晶，使头孢他啶的生长更有序和可控。头孢他啶晶种的加入量0.16％-0.50％(与头孢他啶的质量之比)。然后，在2-4h内将反应体系的温度降至5℃之下，特别是0-3℃，静置，养晶2-6h，优选为3-5h。搅拌下，向反应体系中加入劣溶剂，使头孢他啶析出。所述劣溶剂为头孢他啶在其中溶解度较差的溶剂，较好的，其可以为水、乙醇、乙腈、丙酮、甲醇中的任选或组合。研究发现，头孢他啶的叔丁基在劣溶剂中析出时易与溶液中较活泼的甲基发生置换反应，尤其是在甲醇溶液中，置换反应的发生率更高。因此，本发明中特别使用甲基活泼性较低的乙醇作为劣溶剂，使头孢他啶析出；更好地，使用含有乙醇的混合溶剂作为劣溶剂。优选地，在乙醇中加入体积占比为2-10％的二氯甲烷，更优选为2-8％，最好为2-6％的二氯甲烷，其杂质b在二氯甲烷中具有良好的溶解度，可以降低析出产物中杂质b的含量。其中，劣溶剂的加入量为反应溶液体积的2-4倍，例如3倍；优选在15-30min内加入全部劣溶剂，防止劣溶剂加入过快时，产物析出夹带的反应溶剂过多，造成产物中杂质过多。为了保持反应体系的无菌状态，优选在步骤3)中加入的碱性溶液、盐酸溶液和劣溶剂都经过灭菌或过滤除菌。过滤反应液，使用0-5℃的无菌冷水少量多次清洗滤饼后，得到头孢他啶五水合物初产物。步骤4)，后处理将头孢他啶五水合物初产物分散于0-5℃的乙醇中，去除其中的有机杂质残留和残留的二氯甲烷；以100-200转/分的转速搅拌清洗10-30min，优选为10-20min，过滤，得到过滤产物；将过滤产物分散于0-5℃的丙酮中，进一步去除其中的有机杂质残留和残留的二氯甲烷；同时，丙酮具有吸水性，还可以进一步降低产物中的水分。在丙酮中以100-200转/分的转速搅拌清洗产物10-30min，优选为10-20min。过滤，干燥，得到头孢他啶五水合物成品。头孢他啶在存储中很容易产生聚合物以及其他降解杂质，研究发现，当产品中含水量高时，聚合物及其他降解杂质含量也相应变高，这可能是水分的存在利于头孢他啶分子间聚合反应的发生，促进了母核之间、侧链之间、母核和侧链之间相互聚合。当水分含量较高时，也会导致头孢他啶更容易在光照下降解，头孢他啶7位侧链上的(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚胺基发生异构，转变为头孢他啶e型异构体，即杂质c，其结构式如下：水分含量还会对产品中聚合物的含量产生影响，因此，控制产品中的水分含量对控制产品的品质也非常关键。特别的，在本发明中，在40-45℃下进行真空干燥，优选真空度为-0.096mpa，干燥时间为4-8h。由于杂质含量的降低，使得头孢他啶中聚合物的含量也相应降低，从而降低临床致敏率，提高使用安全性。上述方法制得的头孢他啶或其组合物中，头孢他啶的质量含量大于98％，优选不小于98.5％。并且，所述头孢他啶或其组合物在经过药学加速试验(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)后，头孢他啶的质量含量不小于97.5％。有效保证了头孢他啶或其组合物的货架期，更有利于提高头孢他啶制剂的临床疗效。本发明还提供了由上述方法制得的杂质质量含量特别低的头孢他啶或其组合物，其中，杂质a的质量含量不高于0.2％，优选为0.01-0.15％，更优选为0.02-0.1％，最优选为0.02-0.08％。进一步的，头孢他啶或其组合物中，杂质b的质量含量不高于0.2％，优选为0.01-0.15％，更优选为0.01-0.1％，最优选为0.01-0.08％。更优选地，头孢他啶或其组合物中还含有杂质c，杂质c的质量含量不高于0.2％，优选为0.01-0.15％，更优选为0.01-0.1％，最优选为0.01-0.08％。由于多种杂质的控制，多个分子(包括杂质分子和头孢他啶分子)相互聚集形成的极易引起过敏的聚合物的含量也显著降低，在本发明提供的头孢他啶或其组合物中，聚合物的质量含量不高于1.0％，优选为0.01-0.2％，更优选为0.01-0.15％，最优选为0.01-0.1％。本发明提供的头孢他啶制备方法便利，无需两锅操作，一步操作即可实现产品净化析出。本发明还提供了一种以头孢他啶头孢他啶或其组合物为主要活性成分的头孢他啶制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。较好的，头孢他啶或其组合物由本发明提供的制备方法制得。在头孢他啶制剂中包括：头孢他啶1-10重量份；辅料0.1-10重量份。优选地，所述头孢他啶制剂中包括：头孢他啶3-9重量份；辅料1-3重量份。所述辅料为药学可接受的助溶剂和增效剂；助溶剂优选为碳酸钠或精氨酸；增效剂优选为阿维巴坦、舒巴坦或他唑巴坦。为了更好地溶解，所述头孢他啶与辅料分别进行粉碎操作，降低粒径，缩短溶解时间。较好的，粉碎后头孢他啶或其组合物的粒径d90为10-50μm，进一步为25-50μm；所述辅料的粒径为50-100μm，优选为50-80μm。将粉碎好的头孢他啶或其组合物与辅料按比例分装，或混合后分装。优选将二者研磨混合，不仅可以使药物和辅料混合均匀，还可以进一步降低药物的粒径，缩短使用时的溶解时间。优选地，使用球磨机进行研磨，由于球磨机的封闭操作，可以实现无菌操作，降低污染的可能性，提高安全性。更优选地，头孢他啶或其组合物与辅料混合结束后进行无菌分装，制得头孢他啶制剂。本发明提供的头孢他啶或其组合物、头孢他啶制剂可以用于治疗妇科感染疾病或新适应症。因此，本发明还提供了一种所述头孢他啶或其组合物、头孢他啶制剂在制备治疗妇科感染疾病或新适应症的药物中的用途。进一步地，所述妇科感染疾病或新适应症包括子宫内膜炎。优选地，所述妇科感染疾病或新适应症还包括盆腔蜂窝织炎和其他由大肠埃希菌引起的女性生殖道感染。因此，本发明还提供了一种所述头孢他啶或其组合物、头孢他啶制剂在制备治疗子宫内膜炎、盆腔蜂窝织炎和其他由大肠埃希菌引起的女性生殖道感染药物中的用途。根据本发明提供的头孢他啶或其组合物、制备方法和头孢他啶制剂，具有以下有益效果：(1)本发明提供的头孢他啶或其组合物中聚合物、杂质a、b和c的含量较低，产品稳定性高；有利于提高使用安全性和临床治疗效果；(2)本发明提供的头孢他啶含水量低，稳定性高，有利于长期存储和放置；减少降解产生的各种杂质，从而降低临床致敏风险；(3)本发明提供的头孢他啶生产过程可控性高，不同批次间的产品品质相似，产品质量可控。实施例实施例17-apca和头孢他啶侧链酸活性酯在二氯甲烷溶剂中，在碱性条件中合成头孢他啶叔丁酯。取该头孢他啶叔丁酯，依次进行如下操作：水解：控温5-6℃，向反应釜中加入10mol/l的盐酸溶液30l，搅拌速率为250转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分5次加入，继续搅拌进行水解反应4h。脱色：向反应釜中加入130g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色20min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。碱化：在转速为300转/分的条件下，以5ml/min的滴加速度滴加8mol/l的氢氧化钠溶液，至溶液ph值为4.0；降低滴加速度至3ml/min，时刻监测溶液ph值，达到4.6时停止加入氢氧化钠。酸化：滴加6mol/l的盐酸溶液，4h内调节反应体系ph值为3.6。养晶：加入头孢他啶晶种，所述晶种的粒径d90为15.65μm，加入量为320g。在4h内降低反应体系降温至1℃，静置5h。析出产物：搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入含有二氯甲烷体积分数为4％的乙醇溶液66l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。后处理：将头孢他啶五水合物初产物分散在35l的无水乙醇中，150转/分搅拌清洗15min；过滤，将滤饼再次分散于35l的无水丙酮中，150转/分搅拌清洗15min；过滤，将滤饼在40℃下真空干燥6h。实施例2水解：控温5-6℃，向反应釜中加入12mol/l的盐酸溶液21.5l，搅拌速率为200转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分5次加入，继续搅拌进行水解反应4h。脱色：向反应釜中加入66g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色30min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。碱化：在转速为300转/分的条件下，以7ml/min的滴加速度滴加8mol/l的氢氧化钾溶液，至溶液ph值为4.0；降低滴加速度至3ml/min，时刻监测溶液ph值，达到4.2时停止加入氢氧化钾。酸化：滴加4mol/l的盐酸溶液，以5ml/min的滴加速度滴加至溶液ph值为3.85；降低滴加速度至3ml/min，时刻监测溶液ph值，达到3.65时停止。养晶：加入头孢他啶晶种，所述晶种的粒径d90为24.74μm，加入量为317g。在4h内降低反应体系降温至1℃，静置4h。析出产物：搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入含有二氯甲烷体积分数为6％的乙醇溶液83l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。后处理：后处理同实施例1。实施例3水解：控温7-8℃，向反应釜中加入10mol/l的盐酸溶液40l，搅拌速率为250转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分3次加入，继续搅拌进行水解反应3h。脱色：向反应釜中加入165g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色45min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。碱化：在转速为300转/分的条件下，以5ml/min的滴加速度滴加9mol/l的氢氧化钠溶液，至溶液ph值为3.8；降低滴加速度至3ml/min，时刻监测溶液ph值，达到4.6时停止加入氢氧化钠。酸化：滴加5mol/l的盐酸溶液，4h内调节反应体系ph值为3.55。养晶：加入头孢他啶晶种，所述晶种的粒径d90为7.49μm，加入量为317g。在4h内降低反应体系降温至1℃，静置5h。析出产物：搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入含有二氯甲烷体积分数为4％的乙醇溶液66l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。后处理：后处理同实施例1。实施例4水解：控温7-8℃，向反应釜中加入8mol/l的盐酸溶液30l，搅拌速率为200转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分5次加入，继续搅拌进行水解反应4h。脱色：向反应釜中加入100g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色60min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。碱化：在转速为200转/分的条件下，以5ml/min的滴加速度滴加9mol/l的氢氧化钾溶液，至溶液ph值为4.0；降低滴加速度至3ml/min，时刻监测溶液ph值，达到4.2时停止加入氢氧化钾。酸化：滴加7mol/l的盐酸溶液，以5ml/min的滴加速度滴加至溶液ph值为3.8；降低滴加速度至1ml/min，时刻监测溶液ph值至3.6。养晶：加入头孢他啶晶种，所述晶种的粒径d90为31.52μm，加入量为317g。在3h内降低反应体系降温至2℃，静置4h。析出产物：搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入含有二氯甲烷体积分数为4％的乙醇溶液50l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。后处理：后处理同实施例1。实施例5水解：控温9-10℃，向反应釜中加入6mol/l的盐酸溶液30l，搅拌速率为200转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分3次加入，继续搅拌进行水解反应3h。脱色：向反应釜中加入265g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色15min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。碱化：在转速为350转/分的条件下，以5ml/min的滴加速度滴加5mol/l的氢氧化钠溶液，至溶液ph值为3.8；降低滴加速度至2ml/min，时刻监测溶液ph值，达到4.6时停止加入氢氧化钠。酸化：滴加9mol/l的盐酸溶液，以5ml/min的滴加速度滴加至溶液ph值为3.8；降低滴加速度至3ml/min，是溶液ph值至3.65。养晶：加入头孢他啶晶种，所述晶种的粒径d90为40.66μm，加入量为317g。在2h内降低反应体系降温至2℃，静置3h。析出产物：搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入含有二氯甲烷体积分数为2％的乙醇溶液83l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。后处理：后处理同实施例1。实施例6水解：控温9-10℃，向反应釜中加入6mol/l的盐酸溶液40l，搅拌速率为150转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分3次加入，继续搅拌进行水解反应3h。脱色：向反应釜中加入330g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色10min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。碱化：在转速为350转/分的条件下，以5ml/min的滴加速度滴加10mol/l的氢氧化钾溶液，至溶液ph值为3.8；降低滴加速度至3ml/min，时刻监测溶液ph值，达到4.2时停止加入氢氧化钾。酸化：滴加9mol/l的盐酸溶液，2h内调节反应体系ph值为3.55。养晶：加入头孢他啶晶种，所述晶种的粒径d90为49.89μm，加入量为317g。在1h内降低反应体系降温至3℃，静置3h。析出产物：搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入含有二氯甲烷体积分数为10％的乙醇溶液40l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。后处理：后处理同实施例1。实施例7分别粉碎实施例1-6制备的头孢他啶，得到d90为10.12、10.59、10.27、10.10、10.48、10.33微米的头孢他啶。碳酸钠粉碎至d90为50.89微米。称取粉碎后的实施例1-6的头孢他啶10kg，碳酸钠3.3kg，置于球磨机中研磨混合后，以头孢他啶五水合物计1g装量，密封，包装，得到头孢他啶制剂a、b、c、d、e、f。实施例8精氨酸粉碎至d90为60.77微米。称取实施例7制备的粉碎后头孢他啶10kg，并称取精氨酸3.3kg，机械粉碎机粉碎混合后，以头孢他啶五水合物计1g装量，密封，包装，得到头孢他啶制剂a、b、c、d、e、f。对比例对比例1水解：在室温(25℃)下，向反应釜中加入12mol/l的盐酸溶液40l，搅拌速率为100转/分；称取头孢他啶叔丁酯20kg，分3次加入，继续搅拌进行水解反应5h。其他操作步骤与实施例1相同。对比例2脱色：向反应釜中加入660g药用级别的针用活性炭，搅拌下脱色20min，0.2μm的微孔滤膜过滤去除活性炭。其他操作步骤与实施例1相同。对比例3水解和脱色处理同实施例1，脱色处理结束后，在转速为300转/分的条件下，以5ml/min的滴加速度滴加8mol/l的氢氧化钠溶液，至溶液ph值为3.6。后续处理与实施例1相同。对比例4析出产物时，搅拌速率为200转/分的条件下，滴加入丙酮66l，在30min内加入完毕，继续搅拌1h。过滤，取1.6l冷水清洗滤饼，重复3次，得到头孢他啶五水合物初产物。其余操作与实施例1相同。对比例5将对比例1-4得到的头孢他啶粉碎，得到d90为10.43、10.21、10.14、10.19微米的头孢他啶。称取粉碎后的对比例1-4的头孢他啶，按照实施例7的方法制备头孢他啶制剂a’、b’、c’、d’。实验例实验例1按照2015版药典头孢他啶项下方法测定实施例1-6制得的头孢他啶和对比例1-4制得的头孢他啶的含量、聚合物、杂质a、b和c，结果如下：其中，采用实施例1中的方法制备不同批次的头孢他啶，结果显示，不同批次间的头孢他啶质量稳定，性能基本相同，说明该方法质量可控。结果如下：批次头孢他啶(按干燥品计算)杂质a杂质b杂质c聚合物199.3％0.04％0.01％0.01％0.1％298.2％0.04％0.01％0.01％0.1％399.7％0.04％0.01％0.02％0.1％498.9％0.05％0.01％0.03％0.1％599.8％0.04％0.01％0.02％0.1％698.5％0.04％0.02％0.03％0.1％实验例2测定实施例7中头孢他啶的粉体学性质，结果如下：粒径d90堆密度振实密度休止角实施例110.120.3840.61650实施例210.590.3700.58951实施例310.270.3760.61553实施例410.100.3920.62050实施例510.480.3740.60852实施例610.330.3770.61850可见，实施例1-6制得的头孢他啶经过粉碎后，适宜工业制备制剂，有利于工业生产。实验例3将实施例1-6制得的头孢他啶和对比例1-4制得的头孢他啶进行加速试验，试验条件为(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)，放置6个月后，检测头孢他啶的含量、聚合物、杂质a、b和c，结果如下：实施例1-6制得的头孢他啶的品质明显优于对比例1-4制得的头孢他啶。实验例4将实施例7和8制得的头孢他啶制剂、对比例5制得的头孢他啶制剂进行加速试验，试验条件为(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)，放置6个月后，检测头孢他啶的含量、聚合物、杂质a、b和c，结果如下：实施例7：实施例8：对比例5：实施例7和8制得的头孢他啶制剂的品质明显优于对比例5制得的头孢他啶制剂。实验例5取实施例7中的制剂a-f进行内毒素/热原研究，结果发现，制剂a-f中内毒素/热原的水平小于0.10eu/mg。实验例6将实施例7制得的头孢他啶制剂按照2015年版药典进行不溶性微粒的研究，结果如下：可见，实施例7制得的头孢他啶制剂复溶性能非常好，25微米以上的不溶微粒很少，较少会引起临床过敏反应。实验例7在健康雌性小鼠不同生殖器官内分别接种大肠埃希菌造模，得到具有生殖道感染的模型小鼠。外生殖道感染包括宫颈、阴道感染，内生殖道感染包括子宫、输卵管感染。选取外生殖道感染与内生殖道感染的雌性小鼠各50只，取实施例7中制得的制剂a，分别以200mg/kg的体重尾静脉注射给药，给药频率24h；治疗3天后，处死小鼠，解剖，检测生殖道感染情况。判断标准：显效：感染症状消失，并且检测炎症消失；有效:感染症状好转，并且检测炎症好转；无效:感染症状未好转，甚至炎症加重。经统计，结果如下：其中，外生殖道感染小鼠的治疗结果为：显效40只，有效9只，无效1只。内生殖道感染小鼠的治疗结果为：显效38只，有效12只，无效0只。实验例8取健康小鼠雌性800只，分为两组，每组各400只。一组使用实施例7中制得的制剂a以500mg/kg的剂量尾静脉注射给药，一组使用对比例5中制得的制剂a’以500mg/kg的剂量尾静脉注射给药。观察小鼠是否有兴奋不安、躁动、鼻翼煽动、抓鼻、呼吸急促、毛发耸立、四肢痉挛、跳跃等症状，记录是否有小鼠死亡。经统计，结果如下：制剂出现上述症状小鼠数量死亡数制剂a120制剂a’420实验结果说明制剂a与制剂a’的安全性都较高，制剂a的致敏性更低。实验例9实施例7中制得的制剂a进行临床试验，选定患有子宫内膜炎的女性患者50例进行研究，平均年龄(48.7±10.3)岁。治疗方法：静脉滴注注射用头孢他啶1g，每日2次；治疗周期：5天评价标准：显效:临床症状消失，月经恢复正常，超声检查炎症消失；有效:临床症状好转，超声检查炎症好转，子宫内膜增厚；无效:未达到上述指标，甚至加重。治疗结果：静脉抽血留样，检测血样中头孢他啶的血药浓度，计算受试者的平均值，绘制药时曲线，如图1所示。可见，药时曲线上，头孢他啶的峰浓度(cmax)为70.4μg/ml，达峰时间约为1.0h，药物血浆半衰期约为1.6h。有效抑菌时间持久。经统计，治疗结果如下：疗效显效有效无效患者数3497在治疗过程中，未发现过敏事件。实验例10实施例7中制得的制剂a进行临床试验，选定患有盆腔蜂窝织炎的女性患者50例进行研究，平均年龄(49.6±11.5)岁治疗方法：静脉滴注注射用头孢他啶1g，每日2次；治疗周期：5天评价标准：治愈:症状及体征消失,血象恢复正常；有效:症状及体征部分减轻；无效:症状无减轻或有加重。治疗结果：静脉抽血留样，检测血样中头孢他啶的血药浓度，计算受试者的平均值，绘制药时曲线，如图2所示。可见，药时曲线上，头孢他啶的峰浓度(cmax)为74.0μg/ml，达峰时间约为1.0h，药物血浆半衰期约为1.6h。有效抑菌时间持久。经统计，治疗结果如下：疗效治愈有效无效患者数31118在治疗过程中，未发现过敏事件。以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。当前第1页12