一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法与流程

本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种可见光催化氟烷基取代的苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法。

背景技术：

氟烷基基团不仅有着一般含氟原子的特性，还具有自己独特的化学性质和药用价值，如能提高该分子在生物体内的代谢稳定性，不易水解等，可极大地提高其生物活性。同时，杂环结构也是天然产物、材料和生物活性化合物中普遍存在的结构骨架。据市场调查数据显示：在销售量前200的药物中，约有70％为杂环类化合物。因此，含氟烷基杂环类化合物是一种非常重要的骨架结构，广泛应用于医药、农药、材料等科学领域。

通过杂环化合物中引入氟烷基基团是最直接的构建氟烷基杂环化合物的合成方法之一。然而，杂环通常需要进行预合成或预官能团化((a)v.bacauanu,s.cardinal,m.yamauchi,m.kondo,d.f.fernandez,r.remy,d.w.c.macmillan,angew.chem.,int.ed.,2018,57,12543；(b)p.dai,x.yu,p.teng,w.h.zhang,c.deng,org.lett.,2018,20,6901；(c)j.rong,l.deng,p.tan,c.ni,y.gu,j.hu,angew.chem.,int.ed.,2016,55,2743；(d)r.sakamoto,h.kashiwagi,k.maruoka,org.lett.,2017,19,5126.(e)h.tian,q.xia,q.wang,j.dong,y.liu,q.wangorg.lett.,2019,21,4585；(f)c.jin,x.zhuang,b.sun,d.li,r.zhu,asianj.org.chem.,2019,8,1490.)，因而底物普适性受限，不利于后期的工业应用。在氟烷基杂环化合物的合成中，其中以烯烃的双官能团环化反应为最高效和实用的方法之一。相对于杂环的直接氟烷基化，烯烃的直接氟烷基双官能团环化的报道却较少。如jr课题组以氟烷基磺酰氯为氟试剂，通过可见光光催化实现了烯烃的氟烷基碳环化反应(x.j.tang,c.s.thomoson,w.r.dolbierjr.,org.lett.,2014,16,4594)。此外，我们课题组在2017年通过钯催化实现了烯烃的氧/胺氟烷基环化反应(j.liao,l.fan,w.guo,z.zhang,j.li,c.zhu,y.ren,w.wu,h.jiang.org.lett.,2017,14,1008.)。

近年来，可见光光氧化还原反应由于反应效率高，催化剂可回收利用，反应条件温和，环境友好等诸多优点，在有机合成中得到了迅速的发展。因此，发展环境友好的一步高效的可见光催化氟烷基取代的苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。

技术实现要素：

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种可见光催化氟烷基取代的苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的高效绿色合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：

以烯丙基类化合物为原料，加入碱、氟烷基试剂、溶剂和光催化剂，所得溶液在光照和氮气氛围下搅拌反应，反应结束后，反应液经萃取、减压去除溶剂得粗产物，经提纯得到氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物；

所述烯丙基类化合物为2-烯丙基苯酚类化合物或2-烯丙基-苯胺类化合物；

所述光催化剂为如下任意一种或两种：

其反应如下式(i)所示：

优选地，所述氟烷基试剂为二氟碘乙酸乙酯、全氟碘代丙烷、全氟碘代丁烷、全氟己基碘烷、全氟辛基碘烷、1-碘全氟癸烷中的任意一种或两种以上。

优选地，所述的碱为醋酸钾、碳酸钾、磷酸钾、三乙胺、碳酸铯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶中的任意一种或两种以上。

优选地，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、异丙醇、乙醇、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺或水溶液。

优选地，所述反应时间为8～24小时，反应温度为20±10℃。

优选地，所述反应光源波长为380～500nm。

优选地，所述烯丙基类化合物与氟烷基试剂的摩尔比为1:(0.5～5)；所述催化剂与烯丙基类化合物的摩尔比为(0.005～0.1):1；所述烯丙基类化合物与碱的摩尔比为1:(1～5)。

优选地，所述烯丙基类化合物与氟烷基试剂的摩尔比为1:(1～2)；所述催化剂与烯丙基类化合物的摩尔比为(0.01～0.02):1；所述烯丙基类化合物与碱的摩尔比为1:(1.5～2.5)。

优选地，所述烯丙基类化合物的结构式为：

其中，het为杂环结构，ar为芳基结构，x为氧原子或对甲苯磺酰取代的氮原子。

优选地，所述杂环结构为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、2-甲醛基苯基、3-甲基苯基、2-甲基-4-醛基苯基、3,5-二甲基-4-醛基苯基、1,2-亚甲二氧基苯基、3-苯并呋喃酮基或香豆素基团。

所述烯丙基类化合物可以是2-烯丙基苯酚、2-烯丙基-4-甲基苯酚、2-烯丙基-4-甲醛基-6-甲基苯酚、6-烯丙基-7-羟基-香豆素、3-烯丙基-2-羟基苯甲醛、n-(2-烯丙基-4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺、n-(2-烯丙基-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺、n-(2-烯丙基苯基)-4-甲基苯磺酰胺等。

优选地，所述萃取的溶剂为乙酸乙酯；所述提纯采用柱层析，所用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(50～1):1。

相对于现有技术，本发明的制备方法具有如下优点及有益效果：

(1)本发明以2-烯丙基苯酚类化合物或2-烯丙基-苯胺类化合物和氟烷基试剂为原料，在光催化剂的促进下，发生烯烃的氧/胺氟烷基双官能团环化反应，一步高效合成氟烷基取代的苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物，合成方法简单易行可控，所用原料廉价易得、环保绿色。

(2)本发明的合成反应采用常规试管容器即可，无需使用耐高温高压的反应釜，操作简单、安全，反应条件温和。

(3)本发明的合成方法对官能团适应性好、对底物适应性广、产物收率高、区域选择性好，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1、2、3分别是实施例1所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图4、5、6分别是实施例2所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图7、8、9分别是实施例3所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图10、11、12分别是实施例4所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图13、14、15分别是实施例5所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图16、17、18分别是实施例6所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图19、20、21分别是实施例7所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

图22、23、24分别是实施例8所得产物氢谱、氟谱和碳谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔2-烯丙基苯酚、0.002毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔二氟碘乙酸乙酯、0.4毫摩尔三乙烯二胺和2毫升乙腈，在5w波长为450nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下25℃搅拌反应12小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为90％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19-7.10(m,2h),6.90-6.83(m,1h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),5.07-4.99(m,1h),4.41-4.33(m,2h),3.42(dd,j＝9.1hz,j＝15.6hz,1h),2.95(dd,j＝7.0hz,j＝15.6hz,1h),2.75-2.66(m,1h),2.41(ddd,j＝4.7hz,j＝14.8hz,j＝27.4hz,1h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.9(t,j＝30.0hz),158.7,128.3,125.8,125.1,121.0,114.9(t,j＝249.1hz),109.7,76.5(dd,j＝3.2hz,j＝7.3hz),63.1,41.0(t,j＝20.0hz),35.9,14.0；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-102.11(dt,j＝12.6hz,j＝263.6hz,1f),-107.92(ddd,j＝14.8hz,j＝22.1hz,j＝263.6hz,1f).

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例2

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔2-烯丙基-4-甲基苯酚、0.002毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔二氟碘乙酸乙酯、0.4毫摩尔醋酸钾和2毫升甲苯，在5w波长为400nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下30℃搅拌反应20小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为80％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(s,1h),6.91(d,j＝8.1hz,1h),6.61(d,j＝8.1hz,1h),5.03-4.96(m,1h),4.40-4.32(m,2h),3.37(dd,j＝9.0hz,j＝15.6hz,1h),2.90(dd,j＝7.0hz,j＝15.6hz,1h),2.78-2.64(m,1h),2.44-2.32(m,1h),2.28(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.8(t,j＝30.0hz),156.5,130.2,128.6,125.8,125.6,114.8(t,j＝249.5hz),109.1,76.6(dd,j＝3.2hz,j＝7.0hz),63.0,40.9(t,j＝20.0hz),35.9,20.8,13.9；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-101.85(dt,j＝12.4hz,j＝263.2hz,1f),-107.67(ddd,j＝14.8hz,j＝22.1hz,j＝263.6hz,1f)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例3

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔2-烯丙基-4-甲醛基-6-甲基苯酚、0.002毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔二氟碘乙酸乙酯、0.4毫摩尔1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和2毫升乙腈，在5w波长为420nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下20℃搅拌反应10小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为90％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.80(s,1h),7.54(d,j＝21.6hz,2h),5.19-5.12(m,1h),4.38(q,j＝6.7hz,2h),3.48(dd,j＝9.2hz,j＝15.8hz,1h),3.02(dd,j＝7.4hz,j＝15.8hz,1h),2.84-2.69(m,1h),2.48(ddd,j＝4.8hz,j＝15.7hz,j＝19.5hz,1h),2.22(s,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ190.8,163.7(t,j＝32.1hz),162.7,133.5,130.9,126.5,124.0,120.4,114.6(t,j＝247.9hz),78.0(dd,j＝2.6hz,j＝6.4hz),63.1,40.9(t,j＝23.1hz),35.4,35.3,15.0,14.0；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-101.74(dt,j＝13.0hz,j＝265.2hz,1f),-107.23(ddd,j＝15.6hz,j＝20.5hz,j＝265.3hz,1f).。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例4

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔6-烯丙基-7-羟基-香豆素0.002毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔二氟碘乙酸乙酯、0.4毫摩尔磷酸钾和2毫升二氯甲烷，在5w波长为450nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下25℃搅拌反应18小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为25:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为80％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.65(d,1h,j＝9.5hz),7.30(d,1h,j＝9.2hz),6.70(d,1h,j＝8.3hz),6.23(d,1h,j＝9.5hz),5.24(ddd,1h,j＝4.6hz,j＝8.9hz,j＝15.9hz),4.41-4.35(m,1h),3.60(dd,1h,j＝9.3hz,j＝16.1hz),3.11(dd,1h,j＝7.1hz,j＝16.1hz),2.84-2.69(m,1h),2.50(ddt,1h,j＝4.5hz,j＝12.6hz,j＝15.1hz),1.38(t,1h,j＝7.2hz)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.7,160.9,151.4,144.0,129.1,114.4(t,j＝251.0hz),113.4,112.8,112.6,107.0,100.0,78.83(dd,j＝3.3hz,j＝6.9hz),63.2,40.8(t,j＝23.3hz),32.6,13.9；¹⁹fnmr(376mhz,c3d6o)δ-104.70(ddd,j＝8.5hz,j＝24.8hz,j＝263.4hz,1f),-106.96(ddd,j＝14.6hz,j＝23.2hz,j＝263.4hz,1f)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例5

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔3-烯丙基-2-羟基苯甲醛、0.002毫摩尔光催化剂(2)、0.4毫摩尔全氟己基碘烷、0.4毫摩尔醋酸钾和2毫升丙酮，在5w波长为460nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下25℃搅拌反应15小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为30:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为78％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,c3d6o)δ10.06(s,1h),7.38(dd,j＝7.6hz,j＝16.1hz,2h),6.83(t,j＝7.5hz,1h),5.33-5.25(m,1h),3.46(dd,j＝9.2hz,j＝16.0hz,1h),3.03(dd,j＝7.5hz,j＝16.2hz,1h),2.86-2.70(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,c3d6o)δ188.2,162.6,132.2,130.3,126.7,122.2,120.9,79.2,37.5(t,j＝20.6hz),35.8；¹⁹fnmr(376mhz,c3d6o)δ-80.79(t,j＝10.3hz,3f),-110.66(ddd,j＝13.4hz,j＝27.1hz,j＝273.5hz,1f),-112.87(ddd,j＝12.6hz,j＝25.3hz,j＝36.8hz,1f),-121.31(d,j＝10.7hz,2f),-122.42(s,2f),-123.01(s,2f),-125.81(dd,j＝10.4hz,j＝18.9hz,2f)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例6

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔n-(2-烯丙基-4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺、0.0025毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔二氟碘乙酸乙酯、0.4毫摩尔三乙烯二胺和2毫升乙腈，在5w波长为410nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下25℃搅拌反应12小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为80％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,c3d6o)δ7.37(dd,j＝8.4hz,j＝15.8hz,3h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),6.69(dd,j＝2.1hz,j＝8.7hz,1h),6.57(s,1h),4.49-4.43(m,1h),4.31-4.21(m,2h),3.60(s,3h),2.65(dd,j＝8.7hz,j＝16.6hz,1h),2.60-2.50(m,2h),2.44-2.31(m,1h),2.21(s,3h),1.22(t,j＝7.0hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,c3d6o)δ164.0(t,j＝3.4hz),158.8,145.1,135.2,147.7(d,j＝3.4hz),130.4,128.1,119.4,116.1(t,j＝249.5hz),113.9,111.5,63.8,58.3(t,j＝50.1hz),55.7,41.3(t,j＝22.1hz),35.5,21.3,14.0；¹⁹fnmr(376mhz,c3d6o)δ-102.99(ddd,j＝13.9hz,j＝16.5hz,j＝264.7hz,1f),-106.53(dt,j＝18.2hz,j＝264.9hz,1f)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例7

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔n-(2-烯丙基-4-氯苯基)-4-甲基苯磺酰胺、0.003毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔二氟碘乙酸乙酯、0.4毫摩尔1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和2毫升甲苯，在5w波长为420nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下25℃搅拌反应12小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为75％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,c3d6o)δ7.44(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.5hz,1h),7.18(d,j＝8.1hz,2h),7.12(dd,j＝1.7hz,j＝8.6hz,1h),7.01(d,j＝1.1hz,1h),4.49(ddd,j＝3.7hz,j＝8.7hz,j＝13.0hz,1h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),2.85-2.80(m,1h),2.69-2.59(m,2h),2.56-2.43(m,1h),2.21(s,2h),1.20(t,j＝7.0hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,c3d6o)δ163.7(t,j＝32.2hz),145.3,140.4,134.8,134.7,130.4,128.2,127.8,126.0,118.8,115.8(t,j＝250.2hz),63.6,58.1,41.2(t,j＝21.8hz),34.9,21.0,13.7；¹⁹fnmr(376mhz,c3d6o)δ-103.37(ddd,j＝13.6hz,j＝18.0hz,j＝264.6hz,1f),-106.27(dt,j＝17.9hz,j＝264.7hz,1f)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例8

在25毫升schlenk试管反应瓶中，加入0.2毫摩尔n-(2-烯丙基苯基)-4-甲基苯磺酰胺、0.003毫摩尔光催化剂(1)、0.4毫摩尔全氟碘代丁烷、0.4毫摩尔1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和2毫升乙腈，在5w波长为410nm蓝光led光照下，反应体系在氮气氛围下25℃搅拌反应12小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为30:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为71％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹hnmr(400mhz,c3d6o)δ7.57(dd,j＝2.4hz,j＝8.5hz,3h),7.19(dd,j＝7.9hz,j＝17.4hz,3h),7.06(d,j＝7.4hz,1h),6.98(t,j＝7.4hz,1h),4.72-4.65(m,1h),3.05(dd,j＝9.6hz,j＝16.7hz,1h),2.96-2.80(m,2h),2.75-2.59(m,1h),2.26(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,c3d6o)δ145.5,141.5,135.1,132.0,130.6,128.6,128.0,126.2,125.7,117.5,57.0,38.1(t,j＝19.1hz),35.5(d,j＝2.1hz),21.3；¹⁹fnmr(376mhz,c3d6o)δ-80.74(m,3f),-111.15(m,1f),-112.86(m,1f),-123.84(m,2f),-125.32(m,2f)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。