一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法与流程

本发明涉及一种5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮是合成homopumiliotoxin类生物碱的关键中间体。这类生物碱能够对电压门控钠离子通道产生调节作用，极有望发展成为临床药物。homopumiliotoxin类生物碱最初是从两栖动物皮肤分泌物中分离得到的，但通过分离提取的方法很难获得足够的量进行全面系统的生物活性研究，因此发展有效的合成方法就显得十分重要。

目前已有三个研究小组完成了5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成，其中pilli小组(santos，l.s.；pilli，r.a.tetrahedronlett，2001，42(40)：6999-7001)、huang小组(huang，p.q.；guo，z.q.；ruan，y.p.orglett，2006，8(7)：1435-1438)和chang小组(chen，b.f.；tasi，m.r.；yang，c.y.etal.tetrahedron，2004，60(45)：10223-10231)完成了(5r，6r)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成，但天然产物喹嗪双环的两个手性中心均为s型，采用以上三种方法无法得到与天然产物立体构型相同的关键中间体，wang小组(wang，b.；fang，k.；lin，g.q.tetrahedronlett，2003，44：7981-7984)合成的中间体虽然与天然产物的立体构型相同，但其合成路线较为复杂，需要14步反应才能合成homopumiliotoxin类生物碱关键中间体。

技术实现要素：

本发明的目的是解决文献中所合成的homopumiliotoxin类生物碱关键中间体与天然产物立体构型不同、合成路线反应步骤较多的问题，提供一种简洁高效的5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的化学合成方法。

本发明解决上述问题采用的技术方案，5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法的合成反应式如下：

5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成方法步骤如下：

步骤一：合成(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-(n-甲基-n-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2

以(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1为起始原料，加入n，n’-羰基二咪唑和n，o-二甲基羟胺盐酸盐，室温搅拌得到(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-(n-甲基-n-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2，(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1与n，n’-羰基二咪唑和n，o-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；

步骤二：合成(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3

在氮气保护下，化合物2与甲基溴化镁在-20～0℃下发生格氏反应得到(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3，化合物2与甲基溴化镁的摩尔比为1∶1.5～1∶3；

步骤三：合成(3s，4s)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4a、(3r，4s)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4b

由化合物3合成化合物4采用两种加料顺序，不同之处在于脱叔丁氧羰基boc保护基的顺序不同；当采用方法i时，化合物3与乙烯基溴化镁在-40～0℃下发生格氏反应，化合物3与乙烯基溴化镁的摩尔比为1∶1.2～1∶7，随后用制备液相将混合物分离，再与三氟乙酸在室温下反应得到三氟乙酸盐，三氟乙酸盐与丙烯酰氯在-10～10℃下反应，得到化合物4，三氟乙酸盐与丙烯酰氯的摩尔比为，此步骤会产生另一个手性中心，所得两种非对映异构体4a与4b的摩尔比为1∶1～1∶6；

当采用方法ii时，化合物3与三氟乙酸在室温下反应得到三氟乙酸盐，三氟乙酸盐与乙烯基溴化镁在-40～0℃下发生格氏反应，三氟乙酸盐与乙烯基溴化镁的摩尔比为1∶2～1∶10，反应不经过分离纯化，直接与1～2摩尔当量的丙烯酰氯在-10～10℃下反应得到化合物4，所得两种非对映异构体4a与4b的摩尔比为1∶1～3∶1；

步骤四：合成(5s，6s)-3-乙烯基-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮5a、(5r，6s)-3-乙烯基-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮5b

化合物4a、4b分别与催化剂1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基-二氯苯亚甲基-三环己基膦-钌在50℃下反应得到化合物5a、5b，化合物4a、4b与催化剂的摩尔比为5∶1～20∶1；

步骤五：合成(5s，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a、(5r，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b

化合物5a、5b用10％的钯碳催化氢化，得到化合物6a、6b，化合物5a、5b与10％的钯碳的摩尔比为1∶1～5∶1。

本发明与现有合成技术相比具有以下优点：

1)选用(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶为起始原料，通过原料引入一个手性中心，简化了合成步骤。

2)通过脱除保护基的先后次序不同，实现了格氏反应优势立体构型控制，当采用方法i时，r构型为优势构型，当采用方法ii时，s构型为优势构型。

3)由于4a与4b为非对映异构体，通过实验室常规柱层析的方法难以分离，因此采用了液相制备的方法将4a与4b成功分离。

4)由于原料本身带有的手性中心为s构型，随后又通过格氏反应构建了另一个手性中心，后构建的手性中心为s型或r型，且成功将两种非对映异构体进行了分离，因此可以分别获得(5s，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a和(5r，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b两种构型的5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮。

本发明的有益效果：该方法以(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酸哌啶1为起始原料，通过7步反应，以36％的总收率完成了5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮的合成，大大减少了反应步数；通过脱boc保护基的先后次序不同，实现了非对映异构体的优势立体构型控制并将两种非对映异构体进行分离，分别完成了(5s，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a、(5r，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b的合成，其中前者与天然产物立体构型相同，从而为homopumiliotoxin类生物碱的全合成以及生物活性研究打下了基础。

附图说明

图1化合物2的核磁共振氢谱图

图2化合物3的核磁共振氢谱图

图3化合物7a的核磁共振氢谱图

图4化合物7b的核磁共振氢谱图

图5化合物4a的核磁共振氢谱图

图6化合物4b的核磁共振氢谱图

图7化合物5a的核磁共振氢谱图

图8化合物5b的核磁共振氢谱图

图9化合物6a的核磁共振氢谱图

图10化合物6a的核磁共振碳谱图

图11化合物6b的核磁共振氢谱图

图12化合物6b的核磁共振碳谱图

具体实施方式

下面结合实例对本发明作进一步说明。

实例1

步骤一：合成(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-(n-甲基-n-甲氧基)-氨甲酰基哌啶2：

将20.0g(87.2mmol)(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-哌啶甲酸1溶于400ml二氯甲烷中，缓慢加入18.4g(113.5mmol)n，n’-羰基二咪唑，室温搅拌至无气泡冒出，加入11.6g(113.4mmol)n，o-二甲基羟胺盐酸盐，室温搅拌17小时。反应混合物用150ml水稀释后，用二氯甲烷萃取(60ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1，得22.3g无色油状液体，产率94％。

rf＝0.28，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1。(c＝0.382，ch2cl2)。ir(film)，v，cm^-1：2940，1671，1454，1378，1320，1252，1163，1126，1090，1045，1006，982，934，874，839，817，776，613，563，442。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：5.05(s，0.63h)，4.90(s，0.37h)，4.06～3.82(m，1h)，3.76(s，3h)，3.55～3.26(m，1h)，3.17(s，3h)，2.02～1.92(m，1h)，1.74～1.56(m，3h)，1.44(s，11h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：173.61，156.29，79.70，61.38，52.15，50.73，42.41，41.49，32.17，28.53，26.55，24.99，19.70。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc13h24n2nao4：295.16341628.found：295.1633。

步骤二：合成(s)-1-(叔丁氧羰基)-2-乙酰哌啶3：

在氮气保护下，将10.6g(38.9mmol)化合物2溶于200ml四氢呋喃中，冷却至-10℃，缓慢滴加32.5ml(97.3mmol)3m的甲基溴化镁，反应3.5小时后，加入30ml饱和氯化铵水溶液，反应液用乙醚萃取(60ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶1，得8.5g无色油状液体，产率96％。

rf＝0.56，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1。(c＝0.54，chcl3)。ir(film)，v，cm^-1：2940，2864，1691，1409，1366，1251，1157，1125，1089，1044，1008，962，928，873，774，622，536。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：4.81～4.28(m，1h)，4.07～3.71(m，1h)，2.91～2.56(m，1h)，2.18～2.06(m，1h)，2.04(s，3h)，1.64～1.42(m，3h)，1.36(s，9h)，1.31～1.04(m，2h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：207.81，155.62，155.04，79.90，61.60，60.47，42.56，41.46，28.24，26.58，24.97，20.46。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc12h21nnao3：250.14191414.found：250.1416。

步骤三：合成(3s，4s)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4a和(3r，4s)-1-(烯丙酰基)-2-(3-羟基-3-甲基-1-)-烯丙基哌啶4b：

在氮气保护下，将9.22g(40.56mmol)化合物3溶于100ml四氢呋喃中，冷却至-20℃，缓慢滴加115.9ml(81.13mmol)0.7m的乙烯基溴化镁，反应4小时后，加入30ml饱和氯化铵水溶液，反应液用乙醚萃取(50ml×3)，收集有机相并分别用水洗涤(30ml×2)、饱和氯化钠水溶液洗涤(30ml×1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，液相制备分别得到白色固体7a，7b，hplc定量分析，产率66％。

化合物7a的表征数据：m.p.78～80℃。rf＝0.44，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1。(c＝0.56，ch2cl2)。ir(kbr)，v，cm^-1：3393，2974，2931，1660，1430，1374，1344，1310，1276，1209，1160，1078，1037，1005，949，915，865，828，771，706，580。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：5.98(dd，j＝17.2，10.7hz，1h)，5.29(d，j＝16.8hz，1h)，5.05(dd，j＝10.7，1.4hz，1h)，3.94～3.70(m，2h)，3.26～2.95(m，1h)，1.86～1.76(m，1h)，1.75～1.59(m，3h)，1.59～1.49(m，2h)，1.48～1.39(m，10h)，1.28(s，3h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：144.01，112.26，80.07，60.93，41.97，28.57，24.78，23.94，23.52，20.33。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc14h25nnao3：278.1727.found：278.1734。

化合物7b的表征数据：m.p.119～120℃。rf＝0.52，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1。(c＝0.58，ch2cl2)。ir(kbr)，v，cm^-1：3413，2965，1660，1428，1368，1315，1276，1256，1207，1162，1135，1088，1070，1033，1015，999，951，920，886，862，830，777，758，694，606。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：5.94(dd，j＝17.2，10.7hz，1h)，5.31(dd，j＝17.2，1.2hz，1h)，5.11(dd，j＝10.7，1.4hz，1h)，3.94(t，j＝6.2hz，1h)，3.79～3.58(m，1h)，3.21～3.02(m，1h)，1.87～1.58(m，4h)，1.57～1.49(m，2h)，1.46(s，10h)，1.26(s，3h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：157.73，155.80，144.30，143.19，113.36，79.96，60.04，57.42，41.47，40.03，28.54，26.47，23.98，23.60，20.26。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc14h25nnao3：278.1727.found：278.1733。

将300mg(1.175mmol)化合物7a溶于10ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加0.87ml(11.75mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌24小时后，减压蒸除溶剂，加入甲苯以共沸的方式尽可能除去三氟乙酸，得到淡棕色油状液体。

在氮气保护下，将淡棕色油状液体溶于30ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加0.49ml(5.53mmol)三乙胺，在0℃下搅拌1小时后，将128mg(1.41mmol)丙烯酰氯溶于2ml二氯甲烷并缓慢滴加至反应液，0℃下搅拌5小时后，加入20ml水，反应液用二氯甲烷萃取(20ml×3)，收集有机相并用水洗涤(20ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，产物经快速制备色谱纯化，得207mg无色油状液体4a，产率84％，以及22mg无色油状液体8a。

化合物4a的表征数据：rf＝0.2，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1。(c＝0.236，ch2cl2)。ir(film)，v，cm^-1：3394，2934，1639，1599，1444，1367，1262，1160，1015，919，791，575。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：6.56(dd，j＝16.8，10.5hz，1h)，6.26(dd，j＝16.8，1.9hz，1h)，5.96(dd，j＝17.2，10.6hz，1h)，5.69(dd，j＝10.5，1.9hz，1h)，5.32(dd，j＝17.2，1.5hz，1h)，5.06(dd，j＝10.6，1.5hz，1h)，4.66～4.06(m，2h)，3.68(dt，j＝14.2，4.3hz，1h)，3.55～3.34(m，1h)，1.95～1.79(m，1h)，1.78～1.58(m，4h)，1.51～1.39(m，1h)，1.30(s，3h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：168.70，167.16143.65，143.20，129.14，128.34，128.16，127.18，113.65，112.58，77.45，60.57，59.48，43.32，38.73，27.02，24.72，24.49，23.70，20.34，20.00。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc12h19nnao2：232.1308.found：232.1311。

化合物8a的表征数据：rf＝0.3，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1。ir(film)，v，cm^-1：2954，1729，1646，1613，1432，1373，1260，1198，1155，1041，1016，983，921，868，809。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：6.65～6.49(m，1h)，6.37(dd，j＝17.3，1.4hz，1h)，6.29～6.03(m，2h)，5.97～5.85(m，1h)，5.81(dd，j＝10.3，1.3hz，1h)，5.64(dd，j＝10.6，1.8hz，1h)，5.28～5.00(m，2h)，4.84～4.59(m，1h)，3.80(dd，j＝13.9，4.4hz，1h)，3.55～2.93(m，1h)，2.02～1.94(m，1h)，1.77～1.46(m，8h)。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc15h21nnao3：286.1414.found：286.1422。

将1.015g(3.98mmol)化合物7b溶于30ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加3ml(39.8mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌24小时后，减压蒸除溶剂，加入甲苯以共沸的方式尽可能除去三氟乙酸，得到淡棕色油状液体。

在氮气保护下，将淡棕色油状液体溶于90ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加1.66ml(11.94mmol)三乙胺，在0℃下搅拌1小时后，将443mg(4.78mmol)丙烯酰氯溶于5ml二氯甲烷并缓慢滴加至反应液，0℃下搅拌5小时后，加入30ml水，反应液用二氯甲烷萃取(30ml×3)，收集有机相并用水洗涤(30ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，产物经快速制备色谱纯化，得668mg无色油状液体4b，产率80％，以及116mg无色油状液体8b。

化合物4b的表征数据：rf＝0.22，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1。(c＝0.382，ch2cl2)。ir(film)，v，cm^-1：3400，2934，2870，1639，1600，1445，1368，1262，1206，1172，1148，1086，1016，921，840，793，693，604。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：6.64(dd，j＝16.8，10.6hz，1h)，6.37(dd，j＝17.3，1.4hz，1h)，6.25(dd，j＝16.8，1.9hz，1h)，6.08(ddd，j＝17.5，14.5，10.7hz，2h)，5.81(dd，j＝10.3，1.4hz，1h)，5.69(dd，j＝10.6，1.9hz，1h)，5.31～5.12(m，2h)，4.67(dd，j＝6.9，2.8hz，1h)，3.86(dd，j＝14.7，4.3hz，1h)，3.62～3.45(m，1h)，2.03～1.83(m，1h)，1.72～1.44(m，8h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：168.83，167.43，143.86，142.31，128.89，128.37，128.08，127.56，114.10，113.46，77.52，60.43，59.49，42.55，38.82，27.19，26.49，24.88，24.56，24.16，23.67，20.55，19.52。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc12h19nnao2：232.1308.found：232.1314。

化合物8b的表征数据：rf＝0.38，v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝2∶1。ir(film)，v，cm^-1：2945，1728，1645，1612，1432，1373，1255，1203，1177，1126，1087，1039，1014，984，931，871，809。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：6.64(dd，j＝16.8，10.6hz，1h)，6.37(dd，j＝17.3，1.4hz，1h)，6.25(dd，j＝16.8，1.9hz，1h)，6.08(ddd，j＝17.5，14.5，10.7hz，2h)，5.81(dd，j＝10.3，1.4hz，1h)，5.69(dd，j＝10.6，1.9hz，1h)，5.31～5.12(m，2h)，4.67(dd，j＝6.9，2.8hz，1h)，3.86(dd，j＝14.7，4.3hz，1h)，3.62～3.45(m，1h)，2.03～1.83(m，2h)，1.72～1.44(m，8h)。esi-hrms，m/z：[m+na]⁺calcdforc15h21nnao3：286.1414.found：286.1424。

将500mg(2.2mmol)化合物3溶于15ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加0.98ml(13.2mmol)三氟乙酸，在室温下搅拌5小时后，减压蒸除溶剂，加入甲苯以共沸的方式尽可能除去三氟乙酸，得到淡棕色油状液体。

在氮气保护下，将淡棕色油状液体溶于20ml四氢呋喃中，冷却至-20℃，缓慢滴加22ml(15.4mmol)0.7m的乙烯基溴化镁，反应5小时后，加入20ml水淬灭反应，反应液用乙醚萃取(20ml×3)，收集有机相并分别用水洗涤(20ml×2)、饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml×1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到棕黄色油状液体。

在氮气保护下，将棕黄色油状液体溶于30ml二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢滴加0.92ml(6.6mmol)三乙胺，在0℃下搅拌1小时后，将239mg(2.64mmol)丙烯酰氯溶于2ml二氯甲烷并缓慢滴加至反应液，0℃下搅拌5小时后，加入20ml水，反应液用二氯甲烷萃取(20ml×3)，收集有机相并用水洗涤(20ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，产物经快速制备色谱纯化，得81mg黄色油状液体，产率18％。

步骤四：合成(5s，6s)-3-乙烯基-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮5a和(5r，6s)-3-乙烯基-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮5b：

在氮气保护下，将107mg(0.51mmol)化合物4a与43.4mg(0.051mmol)grubb’s第二代催化剂混合后，加入51ml二氯甲烷溶解，加热至50℃回流2小时，减压蒸除溶剂，产物经快速制备色谱纯化，得棕色油状液体。

将棕色油状液体溶于20ml二氯甲烷中，加入239mg(19.9mmol)粉末活性炭，室温搅拌24小时，过滤，减压蒸除溶剂，得72mg淡蓝色固体，产率78％。

该化合物的表征数据：m.p.53℃。rf＝0.64，v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝9∶1。(c＝0.147，ch2cl2)。ir(film)，v，cm^-1：3368，2929，2857，1665，1602，1442，1367，1273，1174，1137，1049，1019，941，824，808，765，714，446。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：6.39(d，j＝9.9hz，1h)，5.84(d，j＝9.8hz，1h)，4.54～4.35(m，1h)，3.33～3.20(m，1h)，2.62(td，j＝12.8，3.4hz，1h)，2.43～2.24(m，1h)，2.00～1.82(m，2h)，1.75～1.59(m，2h)，1.53～1.40(m，2h)，1.38(s，3h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：164.66，145.52，123.87，68.03，64.84，44.05，26.65，24.89，24.56，23.59。esi-hrms，m/z：[m+h]⁺calcdforc10h16no2：182.1176.found：182.1178。

在氮气保护下，将54mg(0.258mmol)化合物4b与21.9mg(0.0258mmol)grubb’s第二代催化剂混合后，加入17ml二氯甲烷溶解，加热至50℃回流3小时，减压蒸除溶剂，产物经快速制备色谱纯化，得棕色固体。

将棕色固体溶于15ml二氯甲烷中，加入139mg(11.59mmol)粉末活性炭，室温搅拌24小时，过滤，减压蒸除溶剂，得29mg白色固体，产率63％。

该化合物的表征数据：m.p.100℃。rf＝0.6，v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝9∶1。(c＝0.204，ch2cl2)。ir(film)，v，cm^-1：3358，2937，2859，1665，1603，1443，1369，1273，1139，1054，1022，984，943，916，823，703，441。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：6.34(d，j＝8.7hz，1h)，5.76(d，j＝9.0hz，1h)，4.43(d，j＝12.0hz，1h)，4.08(s，1h)，3.39(d，j＝11.6hz，1h)，2.57(t，j＝11.1hz，1h)，1.93～1.82(m，1h)，1.82～1.68(m，1h)，1.68～1.36(m，3h)，1.36～1.25(m，1h)，1.24(s，3h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：163.94，144.53，123.75，67.93，67.89，45.26，28.12，25.11，24.47，23.70。esi-hrms，m/z：[m+h]⁺calcdforc10h16no2：182.1176.found：182.1176。

步骤五：合成(5s，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6a和(5r，6s)-5-甲基-5-羟基-1-氮杂二环[4.4.0]癸烷-2-酮6b：

将35mg(0.19mmol)化合物5a与10mg(0.1mmol)10％的钯碳混合后，加入15ml甲醇溶解，常压下进行氢化反应，6小时后，装填一小硅胶柱，以甲醇作为流动相，滤掉钯碳，减压蒸除溶剂，得到32mg淡棕色固体，产率91％。

该化合物的表征数据：(c＝0.22，ch2cl2)。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：4.78(d，j＝13.4hz，1h)，3.06(d，j＝9.5hz，1h)，2.72～2.51(m，1h)，2.48～2.22(m，2h)，1.99～1.81(m，3h)，1.81～1.64(m，3h)，1.55～1.35(m，3h)，1.34(s，3h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：169.06，68.29，65.68，43.36，33.46，28.66，27.58，26.43，25.16，24.45。esi-hrms，m/z：[m+h]⁺calcdforc10h16no2：184.1332.found：184.1337。

将42mg(0.23mmol)化合物5b与12mg(0.11mmol)10％的钯碳混合后，加入20ml甲醇溶解，常压下进行氢化反应，6小时后，装填一小硅胶柱，以甲醇作为流动相，滤掉钯碳，减压蒸除溶剂，得到36mg淡棕色固体，产率86％。

该化合物的表征数据：m.p.134～136℃。(c＝0.095，chcl3)。ir(film)，v，cm^-1：3275，2962，2927，2863，1607，1486，1447，1413，1362，1323，1307，1276，1236，1215，1189，1157，1101，1062，1027，942，923，901，856，707，549，481，432。¹hnmr(cdcl3，300mhz)，δ：4.71～4.67(m，1h)，3.26(s，1h)，3.13(d，j＝11.9hz，1h)，2.66～2.48(m，1h)，2.43～2.21(m，2h)，1.98～1.85(m，1h)，1.84～1.75(m，2h)，1.76～1.65(m，1h)，1.64～1.54(m，1h)，1.54～1.35(m，2h)，1.22(s，4h)，1.20～1.12(m，1h)。¹³cnmr(cdcl3，75mhz)，δ：168.43，69.17，68.06，44.46，31.17，29.68，28.51，26.24，25.49，25.14。esi-hrms，m/z：[m+h]⁺calcdforc10h16no2：184.1332.found：184.1337。