7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及7-乙基-10羟基喜树碱的两种新晶型及其制备方法，属于药物化学技 术领域。
【背景技术】
[0002] 伊立替康（mnotecan，CPT-11)是喜树碱的半合成水溶性衍生物，其抗肿瘤活性比 喜树碱高，而且毒副作用比喜树碱低。伊立替康的抗肿瘤机制主要是抑制拓扑异构酶-I的 活性，影响DNA复制从而导致细胞死亡。CPT-Il是小细胞肺癌（small-celllungcancer, SCLC)治疗的重要药物，2010年美同国家癌症综合治疗联盟（NationalComprehensive CancerNetwork，NCCN)推荐CPT-Il作为晚期SCLC的一线治疗药物，也可用于二线治疗。 伊立替康是酯类前药，在体内主要被羧酸酯酶代谢为活性更好的7-乙基-10-羟基喜树碱 (SN-38)来发挥抗肿瘤活性，7-乙基-10-羟基喜树碱的化学结构如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II，其特征在于，该晶型II使用Cu-K α辐射， 以2 Θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5. 64、10. 80、12. 55、13. 48、17. 09、17. 65、 18. 21、18. 79、24. 52和26. 84度处有特征峰，2 Θ误差范围为±0.2度。
2. -种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II，其特征在于，该晶型II使用Cu-K α辐射，X射 线粉末衍射图谱如图1所示。
3. -种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II，其特征在于，该晶型II的红外图谱在 3241cm \ 1732cm \ 1653cm \ 1515cm \ 1170cm 1处有谱带。
4. 一种权利要求1-3任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II的制备方法，包括 步骤如下： 将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇与氯仿的混合溶液或甲醇溶液中，搅拌至溶解， 于10-20°C的环境下蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50°C下真空干燥至恒重，即得 7-乙基-10-轻基喜树喊晶型II ; 或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过 滤分离固体，固体在50°C下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II ; 或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到甲醇和氯仿混合溶液中，得到悬浊液，搅拌，过 滤分离固体；滤液在10_20°C的环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体在50°C下真空干 燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II ; 或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入 异烟酰胺，反溶剂采用甲醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50°C下真空 干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II。
5. -种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型III，其特征在于，该晶型III使用Cu-K α辐射，以 2 Θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4. 58、9· 34、10. 42、11. 12、12. 30、13. 40、14. 40、 16. 34、16· 86、17· 20、17· 70、18· 72、19· 32、21· 48、22· 44、24· 90、25· 40、25· 68、27· 44 度处有 特征峰，2 Θ误差范围为±0.2度。
6. 根据权利要求5所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型III，其特征在于，该晶型III使 用Cu-Ka辐射，以2Θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4. 58、9. 34、10. 42、11. 12、 12. 30、13· 40、14· 02、14· 40、15· 44、16· 34、16· 86、17· 20、17· 70、18· 72、19· 32、20· 78、 21. 48、22· 44、24· 10、24· 90、25· 40、25· 68、27· 44 度处有特征峰，2 Θ 误差范围为 ±〇· 2 度。
7. 一种7_乙基-10-轻基喜树喊晶型III，其特征在于，该晶型III使用Cu_K α福射，X射 线粉末衍射图谱如图7所示。
8. -种7-乙基-10-羟基喜树碱晶型III，其特征在于，该晶型III的红外图谱在 2936cm \ 1752cm \ 1653cm \ 1592cm \ 1509cm \ 1158cm 1 处有谱带。
9. 一种权利要求5-8任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型III的制备方法，包括 步骤如下： 将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后滴加到反溶剂中， 所述的反溶剂为乙酸乙酯或丙酮，放入10_20°C环境中蒸发溶剂结晶，过滤分离固体，固体 在50°C下真空干燥至恒重，即得7-乙基-10-羟基喜树碱晶型III ; 或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，反溶剂采用乙 腈，利用蒸汽扩散的方法结晶，过滤分离固体，固体在50°C下真空干燥至恒重，即得7-乙 基-10-羟基喜树碱晶型III; 或者，将7-乙基-10-羟基喜树碱溶解到N，N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌至溶解，加入 异烟酰胺，反溶剂采用乙醇，利用蒸汽扩散的方法结晶，固体在50°C下真空干燥至恒重，即 得7-乙基-10-轻基喜树喊晶型IIL·
10.权利要求1-3任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II或权利要求5-8任一 项所述的乙基_1〇_轻基喜树喊晶型III的制药用途；优选的，一种包括7-乙基-10-轻基 喜树碱晶型II或III的抗肿瘤药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及7-乙基-10-羟基喜树碱晶型及其制备方法与应用，分别记为晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。晶型Ⅱ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为5.64、10.80、12.55、13.48、17.09、17.65、18.21、18.79、24.52和26.84度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。晶型Ⅲ使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在衍射角为4.58、9.34、10.42、11.12、12.30、13.40、14.40、16.34、16.86、17.20、17.70、18.72、19.32、21.48、22.44、24.90、25.40、25.68、27.44度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2度。发明的7-乙基-10-羟基喜树碱的两种晶型溶解度高，稳定性良好。
【IPC分类】A61P35-00, C07D491-22, A61K31-4745
【公开号】CN104557961
【申请号】CN201510038935
【发明人】王蕾, 房兰, 陶绪堂, 仵泽鑫
【申请人】山东大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月26日