￥4〇肝〇11至少70%序列同一性的 序列，和/或
[0031] _重链^1?3序列，其包括具有与序列11^1^￡461^100￥至少70%序列同一性的序 列，和/或
[0032] -轻链CDR1序列，其包括与序列RASQIVSRNHLA至少70%相同的序列，和/或
[0033]-轻链CDR2序列，其包括与序列GASSRAT至少70%相同的序列，和/或
[0034] _轻链^1?3序列，其包括与序列1^50551至少70%相同的序列。
[0035] 优选，本发明的抗体或功能等同物包括与图2所述的至少一条⑶R序列至少75%， 更优选至少80 %，更优选至少85 %，更优选至少90 %相同的⑶R序列。最优选，本发明的 抗体或功能等同物包括与图2所述的至少一条⑶R序列至少95%相同的⑶R序列。如上 所述，尤其优选的抗体AM22包括由图2所述的CDR序列组成的CDR序列。本发明特别优选 的实施方案由此提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能等同物，其能够特异性结合RSV 并且其包括：
[0036] -重链CDR1序列，其包括序列KLSIH，和/或
[0037] -重链CDR2序列，其包括序列GYEGEVDEIFYAQKFQH，和/或
[0038] -重链CDR3序列，其包括序列LGVTVTEAGLGIDDY，和/或
[0039] -轻链CDR1序列，其包括序列RASQIVSRNHLA，和/或
[0040] -轻链CDR2序列，其包括序列GASSRAT，和/或
[0041] -轻链CDR3序列，其包括序列LSSDSSI。
[0042] 在一实施方案中提供抗体或功能等同物，其包括如图2所述的重链⑶R1和⑶R2 序列以及轻链⑶R1和⑶R2序列，或与其至少70%，优选至少75%，更优选至少80%，更 优选至少85%相同的序列。因此进一步提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、 衍生物和/或类似物，其包括包含与序列KLSIH至少70 %相同的序列的重链⑶R1序列和 包含与序列GYEGEVDEIFYAQKFQH至少70%相同的序列的重链⑶R2序列，以及包含与序列 狀501￥38见11^至少70%相同的序列的轻链^1?1序列和包含与序列6433狀1'至少70%相 同的序列的轻链CDR2序列。所述抗体或功能等同物优选包括与上述重链CDR序列和轻链 ⑶R序列至少75 %，更优选至少80 %，更优选至少85 %，更优选至少90 %，最优选至少95 % 相同的⑶R序列。优选，所述抗体或功能等同物还包括包含与序列LGVTVTEAGLGIDDY至少 70 %相同的序列的重链⑶R3序列，和/或包含与序列LSSDSSI至少70 %相同的序列的轻链 ⑶R3序列。还提供包含上述重链⑶R1XDR2和⑶R3序列以及上述轻链⑶R1XDR2和⑶R3 序列的抗体或功能等同物。
[0043] 可选择的，至少一条人⑶R序列经优化，优选以提高结合效力或稳定性。例如通过 诱变实验完成优化，其在优选检测产生的化合物的稳定性和/或结合效力以及选择改进的 抗体或功能等同物后进行。
[0044] 除了优化CDR序列，常常有利的是优化至少一个骨架区中的至少一条序列。优选 进行上述优化以提高结合效力或稳定性。骨架序列例如通过将编码骨架序列的核酸分子突 变，随后优选检测产生的抗体_或功能部分-的特性而优化。因此，有可能获得改进的或 功能部分。因此还提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、和/或类似物，其包含 具有与图2所述重链序列至少70%序列同一性的重链氨基酸序列。如通过抗体AM22证实 的，所述重链序列提供所需的结合特性。而且，如通过抗体AM22证实的，具有与图2所述轻 链序列至少70%序列同一性的轻链氨基酸序列也提供所需的结合特性。因此本发明进一 步提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、衍生物和/或类似物，其具有包含与序 列 QVQLVQSGAEVKKPGATVKVSCKISGHTLIKLSIHWVRQAPGKGLEWMGGYEGEVDEIFYAQKFQHRLTVIADT ATDTVYMELGRLTSDDTAVYFCGTLGVTVTEAGLGIDDYWGQGTLVTVSS 至少 70%序列同一性的序列的 重链序列和 / 或具有与序列 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQIVSRNHLAWYQQKPGQAPRLLIFGA SSRATGIPVRFSGSGSGTDFTLTINGLAPEDFAVYYCLSSDSSIFTFGPGTKVDFK 至少 70 %序列同一性的 轻链序列。
[0045] 本发明分离的、或重组的抗体或其功能部分、衍生物和/或类似物优选包括重链 序列和/或轻链序列，其与图2所述的重链序列和/或轻链序列至少75 %，更优选至少 80%，更优选至少85%，更优选至少90%，最优选至少95 %相同。同源性越高，所述抗体或 功能等同物更接近地类似抗体AM22。本发明分离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、 衍生物和/或类似物优选包括类似AM22重链和轻链的重链以及轻链。因此进一步提供分 离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、衍生物和/或类似物，其包括重链序列和轻链 序列，其分别与图2所述的重链序列和轻链序列至少70%，更优选至少80%，更优选至少 85 %，更优选至少90 %，最优选至少95 %相同。在一实施方案中提供具有如图2所述重链 序列和如图2所述轻链序列的抗体或功能等同物。
[0046] -个实施方案提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、衍生物和/或类 似物，其包括由图2所述重链序列组成的重链序列，和/或包括由图2所述序列组成的轻链 序列。或者，如技术人员所熟知的，有可能生成维持目的结合结合特性的缩短的重链或轻链 序列。优选，生成相比原始的重或轻链具有更短恒定区的所述缩短的重链或轻链。优选保 持可变区。例如，生产基于图2所述重链序列或轻链序列的Fab片段或F(ab'）2片断或单 个结构域抗体或单链抗体或纳米抗体或单片抗体。也因此提供包含图2所述序列的至少功 能部分抗体功能部分。所述功能部分具有至少20个氨基酸的长度并且包括选自与图2所 述重链⑶R1序列至少70 %相同的序列、具有与图2所述重链⑶R2序列至少70 %序列同一 性的序列、具有与图2所述重链CDR3序列至少70 %序列同一性的序列和具有与图2所述轻 链CDR1序列至少70%序列同一性的序列、具有与图2所述轻链CDR2序列至少70%序列同 一性的序列、具有与图2所述轻链CDR3序列至少70%序列同一性的序列的至少一条序列。
[0047] 如之前所述，本发明的抗体和功能等同物识别RSV F蛋白三聚体的独特表位。因 此，提供特异性识别该表位的抗体和功能等同物。特异性识别所述独特表位的抗体或其功 能等同物优选与已知的RSV-特异性抗体，诸如帕利珠单抗、D25、AM14、AM16和AM23联用。 通过将特异性识别所述独特表位的本发明的抗体或功能等同物与已知的RSV-特异性抗体 联用，在同样的疗法期间可以识别两个或更多不同的RSV表位。因此，随着对RSV更强的免 疫原性应答和对RSV更高的抗体特异性，所述联用将产生更有效的RSV-相关病症的治疗和 /或预防。
[0048] 因此，本发明提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能部分、衍生物和/或类似 物，其能够特异性结合由抗体识别的表位，其包括：
[0049] -重链CDR1序列，其包括序列KLSIH，和/或
[0050] -重链CDR2序列，其包括序列GYEGEVDEIFYAQKFQH，和/或
[0051] -重链CDR3序列，其包括序列LGVTVTEAGLGIDDY，和/或
[0052] -轻链CDR1序列，其包括序列RASQIVSRNHLA，和/或
[0053] -轻链CDR2序列，其包括序列GASSRAT，和/或
[0054] -轻链CDR3序列，其包括序列LSSDSSI。
[0055] 在尤其优选的实施方案中本发明提供分离的、合成的或重组的抗体或其功能部 分、衍生物和/或类似物，其能够特异性结合由AM22抗体识别的表位，其包括：
[0056] -重链CDR1序列，其包括序列KLSIH，和
[0057] -重链CDR2序列，其包括序列GYEGEVDEIFYAQKFQH，和
[0058] -重链CDR3序列，其包括序列LGVTVTEAGLGIDDY，和
[0059] -轻链CDR1序列，其包括序列RASQIVSRNHLA，和
[0060] -轻链CDR2序列，其包括序列GASSRAT，和
[0061] -轻链CDR3序列，其包括序列LSSDSSI。
[0062] 本发明另外的实施方案涉及以改变效应物功能的某些抗体恒定区（Fc)修饰。例 如，包含Fc区的蛋白质的血清半衰期通过增强Fc区对FcRn的结合亲和力而提高。如此处 所用的所述术语"抗体半衰期"指抗体的药物动力学特性，其为给药后抗体分子平均生存时 间的度量。抗体半衰期可表示为从患者身体（或其他哺乳动物）或其特定身体部分，例如 如血清中测定的，即循环半衰期，或其他组织中清除50%已知免疫球蛋白量所需的时间。一 种免疫球蛋白或一类免疫球蛋白与另外的免疫球蛋白半衰期可以不同。通常，抗体半衰期 的提高导致给予抗体的循环中平均滞留时间（MRT)的提高。
[0063] 半衰期的提高允许降低给予病人的药物量以及降低投药频率。为了提高本发 明抗体的血清半衰期，例如如美国专利No. 5, 739, 277所述，可以将补救受体（salvage receptor)结合表位引入所述抗体中（特别是抗体片断中）。如此处所用的，术语"补救受 体结合表位"指IgG分子（例如IgGl、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区的表位，其负责提高IgG 分子的体内血清半衰期。或者，具有提高的半衰期本发明的抗体可以通过修饰确定为参与 Fc和FcRn受体之间相互作用的氨基酸残基而产生（参见，例如美国专利No. 6, 821，505和 7, 083, 784)。另外，本发明的抗体半衰期可以通过本领域广泛利用的技术将PEG或清蛋白 偶联抗体而提高。一些实施方案中包含本发明Fc变体区抗体相比包含天然Fc区的抗体具 有约 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约 35%、约 40%、约 45%、约 50%、约 60%、约 65%、约 70%、约 80%、约 85%、约 90%、约 95%、约 100%、约 125%、约 150 % 或 更高的提高的半衰期。一些实施方案中包含Fc变体区的抗体具有相比包含天然Fc区的抗 体约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约20倍、约50倍或更高的提高的半衰期，或在 2倍和10倍之间，或5倍和25倍之间，或15倍和50倍之间的半衰期。因此本发明提供抗 体、功能部分、衍生物或类似物，其包含补救受体结合表位，和/或确定为参与Fc和FcRN受 体之间相互作用的经修饰的氨基酸残基，和/或非天然存在的氨基酸残基。另外优选的实 施方案提供与PEG或白蛋白偶联的本发明的抗体或功能等同物。
[0064] 在一实施方案中，本发明提供Fc变体，其中Fc区包含一个或多个位点的修饰（例 如氨基酸取代，氨基酸插入，氨基酸缺失），所述位点选自如Kabat等.，（J Immunol. 1991 ; 147 (5) :1709-19)阐述的 EU 索引编号的 234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、 245、247、251、252、254、255、256、262、263、264、265、266、267、268、269、279、280、284、292、 296、297、298、299、305、313、316、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、339、 341、343、370、373、378、392、416、419、421、440 和 443。可选择的，Fc 区包括本领域技术 人员已知的，在另外和/或替代位点的非天然存在的氨基酸残基（参见例如，美国专利 5,624,821 ;6,277,375 ;6,737,056 ;7,083,784 ;7,317,091 ;7,217,797 ;7,276,585 ;7， 355,008 ；2002/0147311 ；2004/0002587 ；2005/0215768 ；2007/0135620 ；2007/0224188 ； 2008/0089892 ;W094/29351 和 W099/58572)。
[0065] 在一具体的实施方案中，本发明提供Fc变体抗体，其中所述Fc区包括在选自252、 254和256的一个或多个位点的至少一个非-天然存在的氨基酸。在一实施方案中，所述 非-天然存在的氨基酸选自252Y、254T和256E。
[0066] 本发明提供相比现有技术中的抗体具有改进特性的RSV-特异性抗体和其功能等 同物。发明人已成功产生具有目前已知最低IC 5(I值的RSV-特异性抗体。所述抗体具有对 RSV的特别高或强的亲和力，并且因此尤其适于中和和/或至少部分预防RSV-感染和/或 RSV感染的有害作用。因此一个实施方案提供具有如实施例（参见图1)所述体外中和测 定法中测定的，小于1. 25ng/ml，优选小于1.