为激动性抗体，其结合在癌细胞上 表达的B?L3,从而导致通过B30. 2结构域达成细胞内信号传导。
[0025] 还提供一种治疗癌症患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的变异BTOL3蛋 白，所述变异B?L3蛋白包含含有与SEQIDN0;2的氨基酸18-236或SEQIDN0;9的氨基 酸18-166至少90%或95%相同的氨基酸序列的多肤，其中所述氨基酸序列与SEQIDNO;2 的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的比对窗的长度为至少80个氨基酸，其 中变异B?L3蛋白不包含SEQIDNO;2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166 的氨基酸序列，并且其中变异BTOL3蛋白可括抗包含氨基酸序列SEQINNO;7的BTOL3蛋 白对由固定的抗CD3抗体刺激的T细胞的增殖的抑制作用。癌症可为腺癌。
[0026] 在另一方面，本文提供一种治疗被病原体感染的患者的方法，其包括向患者施用 治疗有效量的结合氨基酸序列由SEQIDNO;2的氨基酸18-236和/或SEQIDNO;9的氨 基酸18-166组成的B?L3蛋白或氨基酸序列由与SEQIDNO;2的氨基酸18-236和/或 SEQIDNO;9的氨基酸18-166至少90%或95%相同的序列组成的B?L3蛋白的抗体，其 中所述氨基酸序列与SEQIDNO;2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的比 对窗的长度为至少80个氨基酸。抗体可为括抗性抗体，其可括抗包含氨基酸序列SEQIN NO;7的B?L3蛋白对由固定的抗CD3抗体刺激的T细胞的增殖的抑制作用。
[0027] 在另一方面，本文描述一种治疗被病原体感染的患者的方法，其包括向患者施用 治疗有效量的变异BTOL3蛋白，所述变异BTOL3蛋白包含含有与SEQIDNO;2的氨基酸 18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166至少90%或95%相同的氨基酸序列的多肤，其中 所述氨基酸序列与SEQIDNO;2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的比对 窗的长度为至少80个氨基酸，其中变异BTOL3蛋白不包含SEQIDNO;2的氨基酸18-236或 SEQIDNO;9的氨基酸18-166的氨基酸序列，并且其中变异BTOL3蛋白可括抗包含氨基酸 序列SEQINNO;7的BTOL3蛋白对由固定的抗CD3抗体刺激的T细胞的增殖的抑制作用。 [002引在另一方面，本文描述一种用于治疗患有自身免疫性或炎症性病状的患者的方 法，其包括W下步骤；(a)从患者移除T细胞；化）用包含抗CD3抗体和BTOL3蛋白的蛋白 质组合刺激T细胞，其中B?L3蛋白包含（i)SEQIDN0;2的氨基酸18-236或SEQIDNO; 9的氨基酸18-166的氨基酸序列，（U)与SEQIDNO;2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9 的氨基酸18-166至少90%或95%相同的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列与SEQIDNO; 2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的比对窗的长度为至少80个氨基酸， 或（iii)相对于SEQIDNO;2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的序列具 有至多20个单一氨基酸的插入、缺失或取代的氨基酸序列；（C)收获所刺激的T细胞；W及 (d)使所收集的T细胞返回至患者中；其中BTOL3蛋白可抑制由固定的抗CD3抗体刺激的T 细胞的增殖。BTOL3蛋白可为化的BTOL3蛋白，其中氨基酸序列相对于SEQIDNO; 2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的序列具有至多5或10个单一氨基酸 的插入、缺失或取代。BTOL3蛋白可为化）（i)的BTOL3蛋白。自身免疫性或炎症性病状可 选自由W下组成的组；关节炎（包括类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和牛皮癖性关 节炎）、阿狄森氏病、哮喘、多腺内分泌病变综合征、全身性红斑狼疮、慢性活动性肝炎、甲状 腺炎、淋己细胞性腺垂体炎、卵巢功能早衰、特发性甲状旁腺功能减退、恶性贫血、肾小球性 肾炎、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、古德帕斯彻氏综合征、重症肌无力、硬皮病、原发性 休格连氏综合征、多肌炎、自身免疫性溶血性贫血、炎症性肠病（如克罗恩氏病或溃瘍性结 肠炎）、牛皮癖、皮炎、类肉瘤病、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、哮喘、1型和2型糖尿病、 移植相关病状（如移植排斥或移植物抗宿主疾病）、痛风和相关炎症性晶体沉积疾病，或纤 维化疾病（如动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病（C0PD)、肝硬化、硬皮病、肾移植纤维化、肾同 种异体移植物肾病变、肺纤维化（包括特发性肺纤维化））、自身免疫性血小板减少性紫藏、 寻常天瘤疮、急性风湿热、混合型原发性冷球蛋白血症和温性自身免疫性溶血性贫血，W及 许多其它疾病。
[0029] 提供一种用于对患者接种例如针对癌症或病原体的疫苗的方法，其包括向患者施 用抗原和（a)结合W下的括抗性抗体；a)氨基酸序列由SEQIDNO;2的氨基酸18-236 或SEQIDN0;9的氨基酸18-166组成的B?L3蛋白，或扣）氨基酸序列由与SEQIDNO; 2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166至少90%或95%相同的序列组成的 B?L3蛋白，其中所述氨基酸序列与SEQIDN0;2的氨基酸18-236或SEQIDN0;9的氨基 酸18-166的比对窗的长度为至少80个氨基酸；或（b)包含含有与SEQIDNO;2的氨基酸 18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166至少90%或95%相同的氨基酸序列的多肤的变 异B?L3蛋白，其中所述氨基酸序列与SEQIDN0;2的氨基酸18-236或SEQIDN0;9的氨 基酸18-166的比对窗的长度为至少80个氨基酸，其中变异B?L3蛋白不包含SEQIDNO; 2的氨基酸18-236或SEQIDNO;9的氨基酸18-166的氨基酸序列，并且其中变异B?L3 蛋白可括抗包含氨基酸序列SEQINNO;7的B?L3蛋白对由固定的抗CD3抗体刺激的T细 胞的增殖的抑制作用。抗原可为癌症抗原或可引发针对病原体的免疫反应的抗原。括抗性 抗体可括抗包含氨基酸序列SEQINNO;7的BTOL3蛋白对由固定的抗CD3抗体刺激的T细 胞的增殖的抑制作用。在所述方法中，括抗性抗BNTL3抗体或变异BTOL3蛋白可在抗原之 前、与其同时或之后施用。本文涵盖包含括抗性抗BTOL3抗体或变异BTOL3蛋白和抗原的 疫苗。
[0030] 附图简述
[003U 图1 ;将作为嗜乳脂蛋白样@?L)蛋白家族的一部分的人蛋白质@?L2、B?L3、 B?L8、B?L9、ERMAP和M0G)的结构域结构W及相关嗜乳脂蛋白和B7家族的一般性结构绘 图。各楠圆形或圆形代表蛋白质结构域。结构域指示如下；國，免疫球蛋白可变区样（IgV样）结构域；励，免疫球蛋白恒定区样（IgC样）结构域；國，跨膜结构域；W及隱，B30. 2 结构域。未用特定结构域结构识别的区域用水平线指示。
[0032] 图2 ;此图指示源于健康供体的血液的各种初级人免疫细胞中存在的BTOLSmRNA 的相对量。纵轴指示使用ROSETTARESOLVLRK产生的BTOLSmRNA的表达的强度值。所 测试的各种细胞类型沿X轴指示如下；1，外周血单核细胞；2，T细胞；3，CD4+T细胞；4，CD8+T 细胞；5,B细胞；6,单核细胞；7,巨瞻细胞；8,嗜中性白细胞；9,嗜酸性粒细胞；10,自然杀 伤（NK)细胞。道次8中的水平线加误差椿指示所获得的嗜中性白细胞中的BTOL3表达的 平均强度值加标准偏差。方法详述于实施例1中。
[0033] 图3 ;此图示出如通过从在X轴上如下识别的正常人组织提取的RNA的下一代 RNA测序所测量的B?L3表达量；1，肾上腺，不另外指定；2,动脉，主动脉；3,血液；4,骨髓， 不另外指定；5,脑，前扣带；6,脑，小脑；7,脑，额叶皮质；8,脑，不另外指定；9,乳房；10,支 气管；11，升结肠；12,结肠，不另外指定；13,己状结肠；14,十二指肠；15,食道；16,腹部 脂肪；17,屯、脏，不另外指定；18,屯、脏，屯、室；19,屯、脏，左屯、室；20,膜岛细胞；21，肾，皮质； 22,肾，髓质；23,肾，不另外指定；24,肝；25,肺；26,肠系膜淋己结；27,淋己结，不另外指 定；28,骨骼肌，不另外指定；29,视神经；30,卵巢；31，膜头；32,膜脏，不另外指定；33,外 周血单核细胞；34,前列腺；35,直肠；36,视网膜；37,皮肤，不另外指定；38,小肠，十二指 肠；39,小肠，回肠；40,小肠，空肠；41，脊髓，子宫颈；42,脊髓，腰椎；43,脊髓，胸；44,脾； 45,胃，主体；46,胃，不另外指定；47,胃，幽口；48,睾丸；49,甲状腺；50,舌；化及51，膀脱， 逼尿肌。y轴指示显示为每个细胞的BTOL3转录物数值的表达量。
[0034] 图4;此图示出如通过各种人疾病组织的样品的下一代RNA测序分析所测量的 B?L3表达量。X轴如下指示各样品的性质；1，转移性腺癌；2,腺癌，转移性结肠癌；3,腺癌， 转移性胃癌；4,腺癌，中等分化；5,腺癌，不另外指定；6,腺癌，不良分化；7,小细胞癌，不另 外指定；8,小细胞癌，燕麦细胞；9,癌瘤，未分化；10，11型糖尿病样品；11，急性骨髓性白血 病；12,急性骨髓性白血病；13,恶性黑素瘤；化及14,恶性转移性黑素瘤。y轴指示显示为 每个细胞的B?L3转录物数值的表达量。
[0035] 图5 ;y轴指示在一些情况下，有时在溶液中的各种其它蛋白质的存在下，已用固 定在微量滴定盘上的蛋白质活化的小鼠CD4+T细胞的增殖水平。沿X轴标记的道次如下 代表所处理的样品；道次1，不使用固定的活化蛋白质或其它蛋白质；道次2,用于活化细 胞的固定的抗CD3抗体和包括在反应中的人IgG;道次3,用于活化细胞的固定的抗CD3抗 体和包括在反应中的重组B7-2.Fc;道次4,用于活化细胞的固定的抗CD3抗体和包括在反 应中的重组B?L2.化；道次5,用于活化细胞的固定的抗CD3抗体和包括在反应中的重组 BTOL3.化；道次6,用于活化细胞的固定的人IgG和包括在反应中的重组BTOL2.化；化及道 次7,用于活化细胞的固定的人IgG和包括在反应中的重组B?L3.化。
[0036] 图6 ;在此图中，各黑点反映关于鼠类CD4+T细胞中的特定序列的RNA表达的数据， 其中所述序列的表达由细胞经受的刺激物显著上调或下调。表达不受刺激物影响的序列未 表示在图中。X轴指示在阵列分析中检测到的各特定序列的未刺激与刺激的信号强度平均 值的logi。。y轴指示在刺激24小时之后的表达相较于培养24小时的未刺激细胞中的相同 序列的表达的比率的logi。。所用刺激如下；左侧，仅用抗CD3抗体刺激；中间，用抗CD3抗 体加鼠类BTOL2.化融合蛋白刺激；W及右侧，用抗CD3抗体加人BTOL3.化融合蛋白刺激。
[0037] 序列表简述
[003引SEQIDNO;1 ;编码人B?L3编码区域的核巧酸序列。
[0039] SEQIDNO;2 ;人B?L3的氨基酸序列。
[0040] SEQIDNO;3 ;1巧信号序列的氨基酸序列。
[0041] SEQIDNO;4 ;人生长激素的信号序列的氨基酸序列。
[004引SEDIDNO;5 ;编码人B?L3.化融合蛋白的全长核巧酸序列。
[0043] SEQIDNO;6 ;人B?L3融合蛋白的全长氨基酸序列。
[0044] SEQIDNO;7 ;成熟B?L3.化的氨基酸序列（无信号序列）。
[0045] SEQIDNO;8 ;编码B?L3的剪接变体的核巧酸序列。
[0046] SEQIDNO;9 ;由SEQIDNO;8编码的氨基酸序列。
[0047] SEQIDNO;10 ;肤接头。
[0048] SEQIDNO;11 ;肤接头。
[0049] SEQIDNO;12 ;肤接头。
[0050] SEQIDNO;13 ;肤接头。
[005USEQIDNO; 14 ;肤接头。
[005引 SEQIDNO; 15 ;肤接头。
[005引 SEQIDNO; 16 ;肤接头。
[0054] SEQIDNO; 17 ;肤接头。
[005引 SEQIDNO; 18 ;肤接头。
[0化6] 详述
[0化7] 本发明提供BTOL3蛋白或BTOL3蛋白的括抗剂或激动剂（如抗BTOL3抗体）和/ 或BTOL3蛋白的变异形式的用途。本发明提供BTOL3蛋白（包括其多聚体、融合蛋白和变 体）和所述蛋白的用途化及编码所有W上物质的核酸。BTOL3蛋白可通过减弱T细胞活化、 增殖和细胞因子产生来改变T细胞功能。所述作用可导致对T细胞介导的自身免疫性或炎 症性疾病，如炎症性肠病和纤维化病症W及许多其它疾病的有效治疗。B?L3的括抗剂可起 到阻止或括抗BTOL3抑制T细胞活化、增殖和细胞因子分泌，由此导致T细胞活化总体增加 的作用。所述作用可适用于治疗如癌症的疾病或增强疫苗的效力。此外，B?L3的激动剂 可能够例如通过群集BTOL3蛋白而不阻断其功能来改变免疫细胞功能。所述激动剂可介导 细胞内通过B30. 2结构域向表达B?L3的细胞进行信号传导，所述信号传导可例如通过增 加或降低增殖和/或细胞因子分泌来调节所述细胞的活性。因为BTNL3在嗜中性白细胞和 一些种类的癌细胞上表达，所W所述细胞内信号传导可调节由所述细胞介导的疾病过程。 [005引定义
[0059]