手性顺式-咪唑啉类的制作方法
【专利说明】手性顺式-咪唑啉类
[0001] 本申请是PCT国际申请日为2008年9月30日，PCT国际申请号为PCT/ EP2008/063053、中国国家申请号为200880110704. 7、发明名称为《手性顺式-咪唑啉类》的 申请的分案申请。
[0002] 本发明涉及选自式I化合物或其药用盐的至少一种化合物，
【主权项】
1.式⑴的化合物：
其中X和Z是碳，Y是氣； %和^2选自滷素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基； R1 和R2是-H或-CH3， 条件是R1和R2不都是_H; R3是-H或-C( = 0)-R6; R4是-OCH3, -OCH2CH3,或-OCH(CH3) 2; R5是-C(CH3)3，其中R是H或 013的-C(CH3)20R，其中R是H或CH3 的-C(CH3) 2CH-〇R，-C(CH3)2CN或-C(CH3) 2C0CH3;并且 R6选自： i) _低级烷基， ii) _环丙基或环丁基， iii) -苯基或被氯，-OCH3或氰基取代的苯基， iv) 4-吗啉基，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物或1-(1，4-二 氮杂;f基-5-氧代）， V)-NRc2,其中Rc是氢，-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH, vi)_下式的取代哌嗪
R选自： a) 氢， b) 低级烷基， c) -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH或 4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物， d) -CH2CH2Rd，其中 #是-OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN，-CF3, -S02NH2, -SO2N(CH3) 2， -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2,1-吡咯烷基，1-哌啶基或 4-吗啉 基， e) -CH2CH2CH2Re，其中Re是-0H，-OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN，-N(CH3)2, 1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3, -COOCH2CH3,-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf 是-CH3, -CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基的-CO-Rf，其中 1^是-H，-NHCH2CH20H，-NHCH2CH20CH3, -NHCH2CH2N(CH3)2,1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇）， 4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基））的-COCH2-Rg, f)-CH2-CO-Rh,其中Rh是取代或未取代的低级烷基，-OH， -〇CH3, -OCH2CH3, -NH2，其中n是0或1的-(CH2)n取代或未取代的杂芳基，-NH环烷基， 其中n是1的-N(低级烷基）n， -NHCH2C(OH)CH2OH, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2CH20H,-N(CH2CH2OH) 2,-N(CH2CH2OCH3) 2,-N(CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH) (CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH) (CH3)CH3, -CH2CH2CH2SO2NH2, -N(CH2CH3)杂 芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCh3,其中n是 0 或 1 的-NH(CH2)n单-或二-取代的 杂芳基，-NHCH2CH2取代或未取代的杂芳基，-NH单-或二-取代的芳基，其中n是0或1 的-NH(CH2)n杂环，其中n是2或3的-NH(CH2)n-0H，其中n是1或2的-(CH2) n取代或未取 代的杂环或-N(CH2CH3)单-或二-取代的杂芳基， g^SC^Ri，其中纪是-〇13, -CH2CH3, -CH(CH3)2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3, 2- 噻吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2, -NHCH2CH20CH3, -N(CH2CH2OCH3)2,1-吡咯烷基， 1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基）或1-(3-氧代哌嗪基）， h) -C0R\其中把是取代或未取代的低级烷基，环烷基，2-四氢呋喃基，2-噻吩基， 3- 噻吩基，-NH2，-NHCH3, -N(CH3)2,1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇， 1-(4-乙酰基哌嗪基）或1-(3-氧代哌嗪基），和 i) 取代或未取代的杂芳基或杂环； vii)下式的取代哌啶：
R是氢，低级烷基，-CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2Oh或 4-四氢-2H-噻喃基-1， 1-二氧化物， -CH2CH2Rd，其中 #是-011，-〇CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN，-CF3, -SO2CH3, -S02NH2,-S O2N(CH3) 2, -CONH2，-CON(CH3) 2, -NH2，-NHC0CH3, -NHSO2CH3，-N(CH3) 2,1-吡咯烷基，1-哌啶基或 4- 吗啉基， -CH2CH2CH2Re，其中Re是-0H，-OCH3, -S02CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN，-N(CH3)2, 1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3, -COOCH2CH3,-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf 是-CH3, -CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基的-CO-Rf，其中 1^是H，-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH20CH3, -NHCH2CH2N(CH3)2,1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇）， 4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基））的-COCH2-Rg, -CH2-CO-Rh,其中Rh是取代或未取代的低级烷基，-0H，-〇CH3, -OCH2CH3, -NH2，其中n是 0或1的-(CH2)n杂芳基，-NH低级烷基，-NH环烷基，其中n是1或2的-N(低级烷基） n, -NHCH2C(OH)CH2Oh, -NHCH2CF3, -NHCH2CH2CH2Oh, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3) CH2CH2OH, -NH(CH2OH) (CH3)CH2CH2OH, -NH(CH2OH) (CH3)CH3, -CH2CH2CH2SO2NH2,-N(CH2CH3)杂芳基，-N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH20CH3,其中n是 0 或 1 的-NH(CH2)n单-或二-取代的杂芳基，-NHCH现 取代或未取代的杂芳基，-NH单-或二-取代的芳基，其中n是0或1的-NH(CH2)n杂环，其 中n是2或3的-NH(CH2)n-OH,取代或未取代的杂环或-N(CH2CH3)单-或二-取代的杂芳 基， -SO2Ri，其中纪是-CH3,-CH2CH3,-CH(CH3) 2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，-CF3，2-噻 吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH20CH3, -N(CH2CH2OCH3)2,1-吡咯烷基，1-哌 啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基）或1-(3-氧代哌嗪基）， -COR^其中屮是低级烷基，环烷基，2-四氢呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩 基，-NH2,-NHCH3,-N(CH3) 2,1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙 酰基哌嗪基）或1-(3-氧代哌嗪基）， 取代或未取代的杂芳基或杂环， -NH2, -NH⑶CH3, -NH⑶CH2NH2, -NHC0CH2NHCH3, -NH⑶CH2N(CH3)2，-NHCOCH2N(CH2 CH2OH) 2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3) 2, -NHC0CH2NHCH2CH20H，-NHCOCH2-(1_(4_ 乙酰基哌 嗪基）），-Nhcoch2-(1-(3-氧代哌嗪基）），-nhcoch2-nhconhch3，-NHCOO低级烷 基，-NHCHCH3,-NHCO低级烷基，其中n是 0-2 的-NH(CH2)n-S02-CH3, -NH(CH3)S02CH3,（1-哌 啶甲酰胺），-NHCOCH2- (N，N-二乙基-1-哌啶基甲酰胺），-NHCOCH2- (1- (3-羟基哌啶 基）），-NHCOCH2-(1-(哌啶基 _4_ 甲醇）），-NHCON(CH3)2，-Nhcsnhch3，-NHCSNHPh，-NHCH2CO 順2或-NHCH2CH2S02CH3,和 viii)-下式的取代哌啶：
其中R是-0H，-CH2OH, -CH2CH2OH,或-C(0)NH2 其中低级烷基是具有1至6个碳原子的烷基； 及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的式（I)化合物，其中X和Z是碳，Y是氣； %和^2选自滷素，乙炔，氰基，三氟甲基和硝基； R1和R2是H或CH3， 条件是R1和R2不都是H; R3是-H或-C( = 0)-R6; R4是-OCH3, -OCH2CH3,或-OCH(CH3) 2; R5是-C(CH3)3，其中R是H或 013的-C(CH3)20R，其中R是H或CH3 的-C(CH3) 2CH-〇R，-C(CH3)2CN或-C(CH3) 2C0CH3; 并且，R6选自： i) _低级烷基， ii) _环丙基或环丁基， iii) -苯基或被氯，OCH3或氰基取代的苯基， iv) -4-吗啉基，1-哌啶基，4-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-I，1-二氧化物或I-(1，4-二 氮杂萆基-5-氧代）， V)-NRc2,其中Rc是氢，-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3或-CH2CH(OH)CH2OH, vi)下式的取代哌嗪
其中R选自： a) 氢， b) 低级烷基， c) -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH2OH或 4-四氢-2H-噻喃基-1，1-二氧化物， d) -CH2CH2Rd，其中 #是-OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN，-CF3, -S02NH2, -SO2N(CH3) 2， -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2,1-吡咯烷基，1-哌啶基或 4-吗啉 基， e) -CH2CH2CH2Re，其中Re是-0H，-OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN，-N(CH3)2, 1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，-COOCH3, -COOCH2CH3,-COOC(CH3)3，-CON(CH3)2，其中Rf 是-CH3,CH2CH3，环丙基，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基的-CO-Rf，其中 1^是-H，-NHCH2CH20H，-NHCH2CH20CH3, -NHCH2CH2N(CH3)2,1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲醇）， 4-吗啉基或-N(CH3)-(3-(1-甲基吡咯烷基））的-COCH2-Rg, f) -CH2-CO-Rh,其中Rh是-OCH3, -OCH2CH3, -NH2，-NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-环 丙基，-NH-叔丁基，-NHCH2CH2CH20H，-N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3) CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCh3, 1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(哌啶基-4-甲 醇），1_(哌啶基-3-甲酰胺），4_硫代吗啉基，4-硫代吗啉基-1，1-二氧化物，1-哌嗪基， 1-(4-乙酰基哌嗪基）或1-(3-氧代哌嗪基）， g) -SO2Ri，其中纪是-CH3, -CH2CH3，-CH(CH3) 2，苯基，4-甲基苯基，4-丙基苯基，CF3，2-噻 吩基，3-噻吩基，-NH2，-NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH20CH3, -N(CH2CH2OCH3)2,1-吡咯烷基，1-哌 啶基，4-吗啉基，1-哌嗪基-4-乙醇，1-(4-乙酰基哌嗪基）或1-(3-氧代哌嗪基）， h) -C0Rj，其中屮是-CH3, -CH2CH3, -CH(