本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。咪唑啉衍生物，尤其是2-咪唑啉的衍生物，在医药和农药中很重要。如2-苄基-4,5-二氢咪唑是血管扩张剂和降压药，2-羟甲基-2-十七烷基-4,5-二氢咪唑用作苹果黑星病的杀菌剂，烷基咪唑啉季铵盐是阳离子表面活性剂，在油田开采中广泛用作缓蚀剂、杀菌剂。也用于工业清洗、纺织、合纤、塑料加工、医疗卫生、采油、食品乳制品、造纸、印染、羽绒、皮革和金属抛光等行业，它是一种性能优良的，多功能表面活性剂。本发明设计合成了一系列新型的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物，并发现该类化合物具有良好的抗菌作用。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单且分子结构新颖的具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物及其制备方法，该方法制得的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物能够用于制备抗细菌药物中。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物，其特征在于其结构式为：
本发明所述的具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
a、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂hzsm-5的作用下发生羟醛缩合反应得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
b、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
c、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与(boc)2o反应对氨基进行保护得到3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
d、3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在licl和dipea的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
e、1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在羰基还原催化剂nabh(oac)3的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羟基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
f、1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羟基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷与水合肼在氧气条件下反应得到化合物
g、化合物
h、化合物
进一步限定，步骤a的具体过程为：在反应容器中将3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固体酸性催化剂hzsm-5，在氮气保护下加热至回流，tlc监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
进一步限定，步骤b的具体过程为：将3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高压反应釜中，再加入溶剂环己烷和加成定位催化剂碘化银，然后向反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2mpa，升温至50℃进行反应，tlc监控原料反应完全，排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
进一步限定，步骤c的具体过程为：在反应容器中将3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到水中，再加入naoh，反应在室温下进行，然后滴加叔胺丁基醇，滴加完毕后加入(boc)2o，在室温下搅拌过夜，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，然后合并有机相，浓缩得到3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
进一步限定，步骤d的具体过程为：在反应容器中将3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮和真空干燥过的licl加入到乙腈中，然后加入n,n-二异丙基乙胺，反应在室温下进行，然后加入溶解在四氢呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛，tlc监控原料反应完全后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤e的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷加入到甲醇中，再加入羰基还原催化剂nabh(oac)3，在氮气保护下回流反应，tlc监控原料反应完全，蒸除甲醇，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的ph为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羟基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤f的具体过程为：在反应瓶容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羟基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷和水合肼加入到dmso中，反应液加热至150℃搅拌反应，tlc监控原料反应完全，将反应液倒入冰水混合物中，有大量固体析出，抽滤烘干得到化合物
进一步限定，步骤g的具体过程为：在反应容器中将化合物
进一步限定，步骤h的具体过程为：在反应容器中将化合物
本发明所述的具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物的制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：
本发明所述的具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物在制备抗细菌药物中的应用。
本发明所述的具有抗菌活性的3,5-三氟甲基苯链接咪唑啉类化合物在制备抗大肠杆菌或金黄葡萄糖球菌药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、分子结构新颖且制得的目标化合物具有较好的抗细菌活性，能够进一步应用于制备抗细菌药物中。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把3,4-二氯苯甲醛17g加入到丙酮200ml中，再加入固体酸性催化剂hzsm-55g，在氮气保护下，加热至回流反应一段时间，tlc监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到产物3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮15g，固体酸性催化剂hzsm-5可以回收套用；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.93(d,j＝12.0hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.34(s,1h),7.29(s,1h),6.68(s,1h),2.86(s,3h)。
实施例2
把3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮20g加入到高压反应釜中，再加入环己烷300ml和加成定位催化剂碘化银4g，反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2mpa，升温至50℃反应一段时间，tlc监控原料反应完全，缓慢排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入一定量的纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮17g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.71(d,j＝4.0hz,1h),7.42(d,j＝4.0hz,1h),7.11(s,1h),5.18(s,2h),3.89(s,1h),3.21-3.17(m,2h),2.23(s,3h)。
实施例3
在反应瓶中，把3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮23g加入到水300ml中，然后加入naoh10g，反应在室温下反应一段时间，然后滴加叔胺丁基醇10ml，滴加完毕后加入(boc)2o20g，在室温下过夜搅拌。反应结束后，用二氯甲烷100ml萃取反应液三次，然后合并有机相，浓缩得到3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮21g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.71(d,j＝4.0hz,1h),7.42(d,j＝4.0hz,1h),7.11(s,1h),5.18(s,2h),3.89(s,1h),3.21-3.17(m,2h),2.23(s,3h)。
实施例4
在反应瓶中，把3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮33g和真空干燥过的licl5g加入到乙腈300ml中，然后加入n,n-二异丙基乙胺50ml，反应在室温下搅拌1h后加入溶解在四氢呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛30g，tlc监控原料反应完全后加入一定量的水，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并有机相并用无水na2so4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱(体积比石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷49g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.13(s,1h),7.81-7.76(m,2h),7.43(d,j＝4.0hz,1h),5.18(s,2h),4.62(s,1h),3.21-3.17(m,2h),2.17(s,3h),1.39(s,9h)。
实施例5
在反应瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷55g加入到甲醇300ml中，再加入羰基还原催化剂nabh(oac)320g，在氮气保护下回流反应，tlc监控原料反应完全，蒸除甲醇，加入二氯甲烷200ml，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的ph为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羟基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷43g；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.11(s,1h),7.81-7.76(m,2h),7.62(s,1h),7.57(d,j＝4.0hz,1h),7.51-7.47(m,3h),6.88(s,1h),3.21-3.18(m,1h),2.83-2.78(m,4h),1.37(s,9h)。
实施例6
在反应瓶中，氧气氛围下，把1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羟基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷55g和水合肼30ml加入到dmso300ml中，反应液加热到150℃搅拌反应一段时间，tlc监控原料反应完全，把反应液倒入冰水混合物中，有大量固体析出，抽滤烘干得到化合物
实施例7
在反应瓶中，把化合物
实施例8
在反应瓶中，把化合物
实施例9
生物活性测定
本实施例选用大肠杆菌(革兰氏阴性短杆菌)和金黄葡萄糖球菌(革兰氏阳性菌)作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100ml置于250ml锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)和固体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100ml置于250ml锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取100μl活化后的菌液，置于灭完菌的100ml蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。
用dmf分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为10mg/ml的样品溶液中待用。
在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μl稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。