和斯-施二氏综合征（由Prp加 工缺陷引起））。
[0016]除了CFTR活性的增量调节以外，减少CFTR分泌阴离子也可以有益于分泌性腹泻 的治疗，其中作为促分泌性活化的氯化物转运的结果，上皮水转运急骤地增加。该机理牵涉 cAMP的升高和CFTR的刺激。
[0017]尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯化物转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同 的，包括脱水、酸中毒、生长减退和死亡。
[0018] 急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童 中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因（5, 000, 000例死亡/年）。
[0019] 分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征（AIDS)和慢性炎性肠疾病（IBD)患者中 的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万人患上腹泻，腹泻 病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。
[0020] 牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些 动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重大转变所致，例如断奶或身体运动，以及响应于多 种细菌或病毒感染，一般发生在动物寿命的前几个小时内。
[0021] 最常见的致腹泻性细菌是肠毒原性大肠杆菌（ETEC)，具有K99毛发抗原。腹泻的 常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和 沙门氏菌等等。
[0022] 轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄、脱水和虚弱。冠形病毒导致更严重的新 生动物疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一 种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这急骤地增加疾病的严重性。
[0023] 因此，需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物，它们能够用于调控哺乳动物 细胞膜中ABC转运蛋白的活性。
[0024] 需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
[0025] 需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。
[0026] 需要CFTR活性的调控剂，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。
[0027] 需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。
[0028] 需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。
【发明内容】
[0029]现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用作ABC转运蛋白活性的调控 剂。这些化合物具有通式I:
【主权项】
1. 化合物B-24
2. -种制备化合物B-24的方法：
包括在DMF的存在下将4-叔了基苯胺与N-漠班巧酷亚胺接触，产生2-漠-4-叔了基 苯胺
2-漠-4-叔了基苯胺 进一步将2-漠-4-叔了基苯胺与KN03和硫酸的混合物接触，产生2-漠-4-叔了 基-5-硝基苯胺
2-漠-4-叔了基-5-硝基苯胺 在甲苯和水的混合物的存在下，将2-漠-4-叔了基-5-硝基苯胺与S甲娃己诀、Pd(P化3)〇2、化I和S己胺接触，其中混合物中甲苯与水的比例为约2 : 1，产生4-叔了 基-5-硝基-2-((=甲娃烷基）己诀基）苯胺
4-叔了基-5-硝基-2-((S甲娃烷基）己诀基）苯胺 在DMF的存在下、在约120°C-约153°C的温度下，将4-叔了基-5-硝基-2-((S甲娃 烷基）己诀基）苯胺与化I接触，产生5-叔了基-6-硝基-1H-嘲噪
5- 叔了基-6-硝基-IH-嘲噪 W及 在氨气的存在下，将5-叔了基-6-硝基-1H-嘲噪与阮内镶接触，产生6-氨基-5-叔 了基-1H-嘲噪炬-24)
6- 氨基-5-叔了基-1H-嘲噪炬-24)。
3. -种制备化合物381的方法，
包括在偶联剂、碱和溶剂的存在下将化合物B-24
与化合物A-1接触，
其中所述偶联剂选自HATU、BOP、皿TU和PFP-TFA，所述碱选自DIEA.EtsN和化晚，所述 溶剂选自DMF.C&Cls和化晚。
4. 根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是HATU、DIEA和DMF。
5. 根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是BOP、DIEA和DMF。
6. 根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是皿TU、化sN和CH2CI2。
7. 根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是PFP-TFA和化晚，其中化 晚是作为碱和溶剂。
8.根据权利要求3的方法，进一步包括制备化合物B-24的步骤：
包括在DMF的存在下将4-叔了基苯胺与N-漠班巧酷亚胺接触，产生2-漠-4-叔了基 苯胺
2-漠-4-叔了基苯胺 进一步将2-漠-4-叔了基苯胺与KN03和硫酸的混合物接触，产生2-漠-4-叔了 基-5-硝基苯胺
2-漠-4-叔了基-5-硝基苯胺 在甲苯和水的混合物的存在下，将2-漠-4-叔了基-5-硝基苯胺与S甲娃己诀、Pd(P化3)〇2、化I和S己胺接触，其中混合物中甲苯与水的比例为约2 : 1，产生4-叔了 基-5-硝基-2-((=甲娃烷基）己诀基）苯胺
4- 叔了基-5-硝基-2-((S甲娃烷基）己诀基）苯胺 在DMF的存在下、在约120°C-约153°C的温度下，将4-叔了基-5-硝基-2-((S甲娃 烷基）己诀基）苯胺与化I接触，产生5-叔了基-6-硝基-1H-嘲噪
5- 叔了基-6-硝基-1H-嘲噪 W及，在氨气的存在下，将5-叔了基-6-硝基-1H-嘲噪与阮内镶接触，产生6-氨 基-5-叔了基-1H-嘲噪炬-24)
6-氨基-5-叔了基-IH-嘲噪炬-24)。
9.化合物C-9 ;
包括下列步骤： 将2,4-二叔了基苯酪与氯甲酸甲醋接触，产生2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋
2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋 将2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋与硝酸和硫酸的混合物接触，其中混合物中硫酸与 硝酸的比例为约2 : 1，产生2,4-二叔了基-5-硝基苯基甲基碳酸醋，
2.4- 二叔了基-5-硝基苯基甲基碳酸醋 将2,4-二叔了基-5-硝基苯基甲基碳酸醋与甲醇和KOH的混合物接触，产生2,4-二 叔了基-5-硝基苯酪
2.4- 二叔了基-5-硝基苯酪 W及，在甲酸锭、己醇和钮-碳催化剂的存在下氨化2,4-二叔了基-5-硝基苯酪。
13. -种制备化合物433的方法
包括在偶联剂、碱和溶剂的存在下将化合物C-9
其中所述偶联剂选自HATU、BOP、皿TU和PFP-TFA，所述碱选自DIEA、Et3N和化晚，所述 溶剂选自DMF、CH2Cl2和化晚。
14. 根据权利要求13的方法，进一步包括产生化合物C-9的过程：
包括下列步骤： 将2,4-二叔了基苯酪与氯甲酸甲醋接触，产生2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋
2.4- 二叔了基苯基甲基碳酸醋 将2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋与硝酸和硫酸的混合物接触，产生2,4-二叔了 基-5-硝基苯基甲基碳酸醋，其中混合物中硫酸与硝酸的比例为约2 : 1，
2.4- 二叔了基-5-硝基苯基甲基碳酸醋 将2,4-二叔了基-5-硝基苯基甲基碳酸醋与甲醇和KOH的混合物接触，产生2,4-二 叔了基-5-硝基苯酪
2.4- 二叔了基-5-硝基苯酪 W及 在甲酸锭、己醇和钮-碳催化剂的存在下氨化2,4-二叔了基-5-硝基苯酪。
15. 根据权利要求13的方法，进一步包括产生式A-1化合物的过程：
包括在约140°C-约160°C的温度下、在纯净的条件下，将苯胺与2-(己氧基亚甲基） 丙二酸二己醋接触，产生式化合物MM
在约65°C-约75°C的温度下、在磯酷氯的存在下，将化合物匪与多磯酸接触，产生化 合物順：
W及 将化合物NN与化0H接触，形成溶液； 将含有化合物NN和化0H的溶液反应约2小时；并且 溶液反应约2小时后，将含有化合物順和化0H的溶液与HC1接触。
16. 根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是HATU、DIEA和DMF。
17. 根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是BOP、DIEA和DMF。
18. 根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是皿TU、化sN和邸2化。
19. 根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是PFP-TFA和化晚，其中 化晚是作为碱和溶剂。
20. -种方法，包括硝化2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋
2.4- 二叔了基苯基甲基碳酸醋 该方法是通过将2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋与硝酸和硫酸的混合物接触，其中混 合物中硫酸和硝酸的比例是约2 : 1，产生2,4-二叔了基-5-硝基苯基甲基碳酸醋
21. 根据权利要求20的方法，进一步包括在4-二甲基氨基化晚值MAP)和二氯甲烧的 存在下将2,4-二叔了基苯酪
2.4- 二叔了基苯酪 与氯甲酸甲醋接触，产生2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋
2.4- 二叔了基苯基甲基碳酸醋。
22. 化合物，2,4-二叔了基苯基甲基碳酸醋，具有下列结构：
【专利摘要】本发明涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
【IPC分类】C07C68-02, C07C201-08, C07D215-56, C07C213-02, C07D401-12, C07D209-08, C07C215-76, C07C69-96, C07C205-43
【公开号】CN104788328
【申请号】CN201510138309
【发明人】S·S·哈迪达鲁阿, A·R·黑兹尔伍德, P·D·J·格鲁滕休斯, F·F·范古尔, A·K·辛格, 周竞兰, J·麦卡特内
【申请人】沃泰克斯药物股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2005年6月24日
【公告号】CA2571949A1, CA2571949C, CA2810655A1, CA2810655C, CA2881078A1, CN101006076A, CN101006076B, CN101891680A, CN101891680B, CN101935301A, CN101935301B, CN103641765A, EP1773816A2, EP1773816B1, EP2489659A1, EP2502902A2, EP2502902A3, EP2522659A2, EP2522659A3, EP2530075A2, EP2530075A3, EP2532650A2, EP2532650A3, US7495103, US8101767, US8324242, US8629162, US8741925, US8829204, US9090619, US20060074075, US20080071095, US20090227797, US20090298876, US20130035327, US20130331567, US20140051724, US20140155431, US20140163011, US20140187770, US20140343315, US20150031722, US20150065487, WO2006002421A2, WO2006002421A3