甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0033]在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品与乙酸乙酯和水的质量比为108:150:3。
[0034]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物与乙酸乙酯和水的质量比为100:200:7。
[0035]在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入乙酸乙醋和水中后，加热至25摄氏度并且搅拌，搅拌的转速为100转/分钟。
[0036]在第一步中，所述脱色剂为硅藻土。
[0037]在第一步中，所述滤液降温结晶过程中降温至5-10摄氏度。
[0038]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升温至25摄氏度溶解。
[0039]在第二步中，所述冷却结晶过程中降温至5摄氏度。
[0040]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物在50摄氏度下干燥2小时，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0041]本实施例中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的收率为96.55%，成品外观为白色到类白色流动性结晶物质，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的纯度为99.38%，成品的各项指标符合规定。
[0042]实施例3
雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，包括以下步骤:
在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，搅拌结晶分离，降温过滤即得结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐，结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0043]所述结晶包括以下步骤:
第一步，一次结晶分离，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加热搅拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品溶解，然后加入脱色剂并且保持一段时间后趁热过滤脱色剂，将滤液降温结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物；
第二步，二次结晶分离，将得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升温溶解，然后冷却结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物经过干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0044]在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品与乙酸乙酯和水的质量比为108:200:5。
[0045]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物与乙酸乙酯和水的质量比为100:250:8。
[0046]在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入乙酸乙酯和水中后，加热至30摄氏度并且搅拌，搅拌的转速为200转/分钟。
[0047]在第一步中，所述脱色剂为活性白土。
[0048]在第一步中，所述滤液降温结晶过程中降温至7摄氏度。
[0049]在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升温至30摄氏度溶解。
[0050]在第二步中，所述冷却结晶过程中降温至8摄氏度。
[0051]2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物在55摄氏度下干燥3小时，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
[0052]本实施例中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的收率为94.83%，成品外观为白色到类白色流动性结晶物质，用高效液相色谱法对成品进行成分检测，其中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐的纯度为99.57%，成品的各项指标符合规定。
[0053]本发明雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法采用乙酸乙酯和水进行结晶，结晶后再进行过滤和干燥，通过两次结晶分离，可以有效的提高产品的纯度，在结晶中还加入脱色剂对粗品中的杂质进行吸附，提高了产物的质量，采用本发明的方法操作简单条件温和、溶剂不会与产品发生化学反应、成品外观好、便于后续的干燥、且本方法的产率较高，适合大规模工业化应用。
[0054]尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1.雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于，包括以下步骤: 在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，搅拌结晶，降温过滤即得结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐，结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于，所述结晶包括以下步骤: 第一步，一次结晶分离，在2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，加热搅拌使2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品溶解，然后加入脱色剂并且保持一段时间后趁热过滤脱色剂，将滤液降温结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物； 第二步，二次结晶分离，将得到的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，升温溶解，然后冷却结晶，滤取析出的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物经过干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐成品。
3.根据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第一步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品与乙酸乙酯和水的质量比为108:150-250:3-7。
4.根据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物与乙酸乙酯和水的质量比为100:200-300:7-10。
5.据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第一步中，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐粗品中加入乙酸乙酯和水中后，加热至25-35摄氏度并且搅拌，搅拌的转速为100-300转/分钟。
6.据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第一步中，所述脱色剂为活性炭、硅藻土、分子筛、活性白土中的一种。
7.据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第一步中，所述滤液降温结晶过程中降温至5-10摄氏度。
8.据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第二步中，所述2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物加入一定量的乙酸乙酯和水，再升温至25-35摄氏度溶解。
9.据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:在第二步中，所述冷却结晶过程中降温至5-10摄氏度。
10.据权利要求2所述的雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法，其特征在于:2_氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第二次结晶物在50-60摄氏度下干燥2-4小时，即得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)啦^定盐酸盐成品。
【专利摘要】本发明公开了雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐结晶分离方法，包括以下步骤：在粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，搅拌结晶，降温过滤即得结晶的2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐，干燥后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐成品。本发明采用乙酸乙酯和水进行结晶，结晶后再进行过滤和干燥，采用本发明的方法操作简单条件温和、成品外观好、便于后续的固液分离和干燥，适合大规模工业化应用。
【IPC分类】C07D213-54
【公开号】CN104829522
【申请号】CN201510264972
【发明人】陈英奇, 程杰兵, 俞农, 赵军
【申请人】抚州三和医药化工有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月22日