一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种高纯度7-氨基-3-丙 烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢丙烯（Cefprozil)为第二代新型头孢菌素类抗生素，由美国百时美施贵宝公 司研制，与1992年12月获得FDA批准上市。头孢丙烯是FDA批准的第一个用于儿童治疗的 口服头孢菌素抗生素。头孢丙烯由于安全性好，近年来市场份额在不断增长。7-氨基-3-丙 烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸是头孢丙烯制备时最关键的中间体，一直以来制约着头孢丙 烯的产量和成本。
[0003] 结合国内外文献资料和专利报道，合成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧 酸工艺路线有两种起始原料，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烧酸（GCLE)和7-氨基头 孢烷酸（7-ACA)。专利文献一种头孢丙烯的制备方法（CN201010568994. 9)中描述了以GCLE 为起始原料，经碘代、witting反应生成GPRE，在五氯化磷、吡啶条件下脱保护生成APRE，然 后在二氯化错或二氟乙酸的作用下脱保护生成头孢丙稀母核7-氨基-3-丙稀-1-基-3-头 孢烯-4-羧酸，从GCLE到头孢丙烯母核收率在65 %左右。反应路线（1)如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种高纯度7-氨基-3-丙稀-1-基-3-头孢稀-4-羧酸的合成方法，步骤如下： (1) 在水中，于0~20°C温度下将脱乙酰-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA)加碱溶解，加 入适量助催化剂，在催化量的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)作用下与氧化试剂反 应，反应完成后，加酸调pH至3~4,结晶得式（I)所示化合物；
(2) 式（I)所示化合物在溶剂中、经过硅烷化保护后与乙基三苯基溴化磷反应，之后经 脱保护得到头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸；
2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢 烷酸（D-7-ACA)所用的溶剂为水，水与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA)的用量比（v/m) 为（1~40) : 1，优选为（4~10) : 1。
3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头 孢烷酸（D-7-ACA)所用碱为溶解量的氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾或其所配制的溶液，特别优选质量分数5~10%的碳酸氢钠溶液；所述脱乙 酰-7-氨基头孢烷酸〇)-7-ACA)溶解温度为0~20°C;进一步优选0~10°C。
4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中所述助催化剂为溴化钠或溴 化钾；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸〇)-7-ACA)的摩尔比为（0. 1~10) :1。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中所述氧化试剂为次氯酸钙、 次氯酸钾或次氯酸钠，优选次氯酸钠；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA)的摩尔 比为（1~10) : 1，优选为（1~2) : 1。
6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中调节pH所用的酸为盐酸、硫 酸、磷酸或甲酸，特别优选质量分数6~18%盐酸。
7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤⑵中所述的溶剂为二氯甲烷；所 述硅烷化保护所用试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷或N，0-双三甲基硅基乙酰胺；所 述脱保护所用试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2)中，式（I)所示化合物进行硅 烷化保护反应1~10小时后，降温至0~5°C，再与乙基三苯基溴化磷反应1~5小时。
9. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2)中二氯甲烷与式（I)所示化 合物的用量比（v/m)为（1~40): 1，硅烷化保护所用试剂与式（I)所示化合物的摩尔比为 (1~4) :1，乙基三苯基溴化磷与式⑴所示化合物的摩尔比为（1~2) :1，所用脱保护试 剂为二氯甲烷用量的〇. 5~5倍（v/v)。
10. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤如下： (1) 式⑴化合物的制备： 向温度0~20°C的水中，加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸，脱乙酰-7-氨基头孢烷酸与 水的质量体积比为10~25g: 100mL，滴加碳酸氢钠溶液，搅拌至澄清，加入lg~llg助催化 剂，0.lg~2g的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO)，再加入用量与脱乙酰-7-氨基头 孢烷酸（D-7-ACA)的摩尔比为（1~10) : 1的氧化试剂，反应1~3小时，加酸溶液调pH至 3~4,得式（I)所示化合物； (2) 7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备 将15g式⑴化合物加入60~150mL二氯甲烷中、加入与式⑴所示化合物的摩尔比 为（1~4) :1的硅烷化保护试剂，反应1~10小时，降温至0~5°C，再加入25~49g乙 基三苯基溴化膦，反应1~5小时后，加入30~750mL脱保护所用试剂析晶，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，该方法以脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)为起始原料，经过氧化、与乙基三苯基溴化磷反应生成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸。本发明工艺简单、成本低、产品收率高且纯度在99％以上，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D501-18, C07D501-04
【公开号】CN104844623
【申请号】CN201510268177
【发明人】李凤侠, 王勇进, 王欣, 付景龙, 范美菊, 史韶华, 张亮, 林军, 杨丽媛
【申请人】齐鲁安替制药有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月22日