b并不全是氢，或者 ?当俨或R 213或R 43或R4b中之一为氟时，其余R la、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4a以及R 4b基团 并不全是氢，或者 ?当 RlP R 2b或者 R 43和 R 413连接形成=0 时，那么其余 R la、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4aW 及R4bS团并不全为氢，或者 ?当R5为2,4-二氟苄基时，R 23和R2b或者R 43和R 413二者不全为氟； R5选自：在苯基上任选通过选自氟和腈的一个或两个取代基取代的以及在亚甲基上任 选通过羟基取代的苄基；以及通过选自氟和羟基的一个或两个取代基取代的C2_4烷基； R6和R 7独立地选自氢、羟基和氟； R8选自氢、C η烷基、-SO 2-(V4烷基、-SO 2-MKCh烷基)、-SO 2_N(Ch烷基)2、_C(= 0) -NH-SO2-Ch烷基、-C ( = 0) -NH-SO 2_ 苯基、-C ( = 0) -N ((V4烷基）2、嘧啶基、-C ( = 0)-苯 基、-C( = 0)-C3_6环烷基以及-C( = 0)-C η烷基，其中所述烷基或环基可任选被一个或多 个Rici取代； R9选自氢和腈；并且 Rici独立地选自氣、卤素 、C n烷基、幾基、羟基、羟基C n烷基、C n烷氧基、C 3_6环烷基、 卤代Cp4烷基、甲氧基甲基以及腈。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X和Y二者均为氮；X为氮并且Y为CR9;或者X为 CR9并且Y为氮。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中X为氮并且Y为CH。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W不存在或者选自CR6R7、CH2-〇、C = 0、S02、0、NR8 以及 CH2-NR8。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中W代表0或NR8。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中W代表0。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R la、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4a以及R4b 独立地代表氢或Q_4烷基。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 13和R 3b二者均代表甲基并且R lb、 R2a、R2b、R3a、R4a以及R4b各自代表氢。
9. 如权利要求1至5或7至8中任一项所述的化合物，其中当W代表NR 8时： 1^和R lb二者均代表氢或者一个代表氢并且另一个代表C η烷基； R25P R2b二者均代表氢或者一个代表氢并且另一个代表C η烷基或者R2^P R2b-起代 表=〇 ; R35P R 3b二者均代表氢或者一个代表氢并且另一个代表C i_4烷基； R45P R4b二者均代表氢或者一个代表氢并且另一个代表C η烷基或者R4^P R4b-起代 表=〇 ; 或者1^/1^与W处的氮原子连接在一起以形成具有5个或6个环成员的稠合杂芳基， 其可任选地通过一个或多个取代基Rltl取代； R8代表氢、C i_4烷基、-SO 2-(V4烷基、-C ( = 0)-N (C i_4烷基）2、嘧啶基、-C ( = 0)-苯基 或者-C ( = 0)-C1^烷基。
10. 如权利要求1至5或7至9中任一项所述的化合物，其中当W代表NR8时，R8代 表氢、CV 4烷基、-SO2-Cp4烷基、-C( = ο)-Ν((ν4烷基）2、嘧啶基、-C( = 0)-苯基或-C(= 〇)-CV4 烷基。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中当W代表NR8时，R8代表氢、甲基、-C ( = 0) -C 3_6 环烷基或-C( = 0)_CH3。
12. 如权利要求1至5或7至11中任一项所述的化合物，其中当W为NR 8时， R8为 _C( = 0)-甲基， 俨为甲基， Rla为氢或甲基，并且 Rlb、R2a、R2b、R3a、R4a 以及 R4b为氢。
13. 如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中当W代表0时： 1^和R 113二者均代表氢或C η烷基或者一个代表氢并且另一个代表C η烷基、羟基C η 烷基、卤代Cg烷基或甲氧基甲基，或者一个代表C η烷基并且另一个代表羟基C η烷基或 羧基； R25P R2b=者均代表氢或C i_4烷基或者一个代表氢并且另一个代表腈； R35P R 3b二者均代表氢或者一个代表氢并且另一个代表C η烷基或羟基C η烷基或者 一个代表Cg烷基并且另一个代表羟基C η烷基； R45P R4b二者均代表氢或者一个代表氢并且另一个代表C η烷基； 或者R1IP R lb可一起代表环丙基， 或者俨和R 3a或者R 113和R 3b连接在一起以形成C η桥连烷基； 或者俨和R 3a或者R 213和R 3b连接在一起以形成C η桥连烷基； 或者俨和R 4a或者R 113和R4b连接在一起以形成C η桥连烷基； 或者俨和R 4a或者R 213和R4b连接在一起以形成C η桥连烷基。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中W为O并且R 13和R %为甲基。
15. 如权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中W为0, R 13和R 3b为甲基，并且 Rlb、R2a、R2b、R3a、R4a 以及 R 4b为氢。
16. 如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5选自在所述苯基上任选通过一 个或两个氟（如4-氟苄基或2,4-二氟苄基）或者一个氟和一个腈（如2-氰基-4-氟苄 基）取代的苄基，其中所述亚甲基任选通过羟基取代（例如，-C(H) (OH)-4-氟苯基或-C(H) (OH) -2,4-二氟苯基）或者R3选自通过一个或两个氟取代的C2_4烷基，如1，1-二氟丙基或 1，I -二氣丁基。
17. 如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5为-CH(OH)-苯基，其中所述苯 基任选被一个或两个氟取代基取代。
18. 如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5为4-氟苄基或2,4-二氟苄基。
19. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式⑴化合物为式（If)化合物：
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物； 其中 Rla、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4a、R4b、X、Y 以及 R5为如权利要求 1 至 3、7 至 8 或 13 至 18中任一项所定义的。
20. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式⑴化合物为式（Ij)化合物：
或其互变异构或立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物； 其中X、Y和R5为如权利要求1至3或16至18中任一项所定义的。
21. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自实施例1至121或其互变异构或 立体化学异构形式、N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物。
22. -种包含如权利要求1至21中任一项所述的式（I)化合物的药物组合物。
23. -种包含如权利要求1至21中任一项所述的式（I)化合物与一种或多种治疗剂的 组合的药物组合物。
24. 如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于疗法。
25. 如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗通过IAP如XIAP和 /或cIAP介导的疾病状态或病状。
26. 如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗过度表达IAP如 XIAP和/或cIAP的疾病状态或病状。
27. 如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗如本文所述的疾病 状态或病状。
28. 如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗癌症。
29. 如权利要求1至21中任一项所述的式⑴化合物，其与一种或多种（例如，1或2 种）其它治疗剂（例如，抗癌剂）组合。
30. 如权利要求1至21中任一项所述的式⑴化合物，其与一种或多种（例如，1或2 种）其它治疗剂（例如，抗癌剂）组合，用于疗法、例如用于预防或治疗癌症。
【专利摘要】本发明涉及新型式(I)双环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物并且所述化合物在疾病(例如癌症)的治疗中的用途。
【IPC分类】A61K31-437, C07D471-04, C07D403-14, A61P35-00, C07D519-00
【公开号】CN104870442
【申请号】CN201380066497
【发明人】G.切萨里, C.N.约翰逊, L.W.佩奇, I.M.布克, J.E.H.戴, S.霍华德, G.萨克斯蒂, C.W.默里
【申请人】阿斯特克斯治疗有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年10月18日
【公告号】CA2887912A1, EP2909198A1, WO2014060770A1