Seca抑制剂以及其制备和使用方法
【专利说明】
[0001] 关于联邦赞助的研究或发展的声明
[0002] 本发明是在政府支持下在由美国国家卫生研宄院（NationalInstitutesof Health)授予的合约第CA123329号、第CA88343号、第GM34766号以及第GM084933号下 进行的。政府拥有本发明中的某些权利。
技术领域
[0003] 本发明属于SecA抑制剂以及其制备和使用方法的领域。
【背景技术】
[0004] 由于耐药性的普遍出现，由细菌病原体引起的疾病已成为近年来重大的公共健康 问题。迫切需要发展新的抗微生物剂，尤其是具有新靶点的那些，以便克服耐药性。细菌通 常以三种方式发展耐药性：产生代谢酶以用于降解药物；修饰其靶点以使药物低效；以及 表达高水平的将药物"泵"出细胞的外流蛋白，引起内部药物浓度降低。因此，最有前景的 发现新的抗微生物剂的方法包括（1)搜寻新靶点，（2)抑制或克服外流，以及（3)抑制代谢 酶。
[0005] SecA( -种必不可少的蛋白质易位机构的ATP酶）存在于所有细菌中。SecA负责 分泌许多重要蛋白质、重要毒素以及其它毒性因子，且为所细菌存活必需。SecA在哺乳动 物细胞中不具有对应物，由此为发展抗微生物剂提供了理想的靶点。SecA起到膜蛋白的作 用，形成跨膜通道，且由此为抗微生物剂达到这一靶点而不进入到细胞中提供了可能性。在 此情况下，药物外排泵将对抑制剂发挥抗微生物活性的能力具有较少负面影响。另外，由于 SecA存在于所有细菌中，故这是用于发展广谱抗微生物剂的靶点。
[0006] SecA抑制剂可为潜在抗微生物剂。然而，SecA的抑制剂发展直到近年来才成为活 跃的研宄领域，可能由于操作这种膜蛋白和活性易位复合体存在困难。迄今为止，无机叠氮 化物是唯一已知的IC50在mM范围的SecA抑制剂。然而，叠氮化物还是许多其它酶的抑制 剂，如细胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶、乙醇脱氢酶以及铜蓝蛋白。其它效能在高UM 到低mM范围的SecA抑制剂已经报导。
[0007] 对于活性在低或高纳摩尔到低微摩尔范围的新的SecA抑制剂存在需求。
[0008] 因此，本发明的目的是提供活性在低或高纳摩尔到低微摩尔范围的SecA抑制剂 以及其制备和使用方法。
【发明内容】
[0009] 本文中描述了具有式I-X的化合物以及制备和使用方法。
[0010]
【主权项】
1. 一种化合物，其具有下式： 其中
X 是 0、S、SO、S02、NR11或 CR 12R13;且 R1-R13独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR14)、叔酰胺（例如-CONR14R 14)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR14;-NHC00R 14)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr14r14;-nr 14coor14)、脲（例如 nhconhr14;-nr 14conhr14;-nhconr 14r14、 -NR14CONR14R 14)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR140H、-CR14R14OH)、酯（例如-COOR 14)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR14)、叔胺（例如-NR 14R14)、硫醚（例如-SR14)、亚磺酰基（例 如-SOR 14)和磺酰基（例如-SOOR14)，其中1?14与R「R13相同地定义。
2. -种化合物，其具有下式：
其中 X 是 0、S、SO、S02、NR9、CRltlR11;且 R1-R11独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR12)、叔酰胺（例如-CONR12R 12)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR12;-NHC00R 12)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr12r12;-nr 14coor12)、脲（例如 nhconhr12;-nr 12conhr12;-nhconr 12r12、 -NR14CONR12R 12)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR120H、-CR12R12OH)、酯（例如-COOR 12)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR12)、叔胺（例如-NR 12R12)、硫醚（例如-SR12)、亚磺酰基（例 如-SOR 12)和磺酰基（例如-SOOR12)，其中心与R ^R11相同地定义； 其中所述式VII化合物不是孟加拉玫瑰红（Rose Bengal)。
3. -种化合物，其具有下式： 其中
A 和 B 独立地是 S、S02、SO、0、NR6或 CR 7R8; W和Z独立地是N或CR9; X和Y独立地是S、0或CRltlR11;且 R1-R11独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR12)、叔酰胺（例如-CONR12R 12)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR12;-NHC00R 12)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr12r12;-nr 12coor12)、脲（例如 nhconhr12;-nr 12conhr12;-nhconr 12r12、 -NR12CONR12R 12)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR120H、-CR12R12OH)、酯（例如-COOR 12)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR12)、叔胺（例如-NR 12R12)、硫醚（例如-SR12)、亚磺酰基（例 如-SOR 12)和磺酰基（例如-SOOR12)，其中心与R ^R11相同地定义。
4. 一种化合物，其具有下式·
其中 X 是 S、SO、S02、NHR4、0 或 CR5R6; Y是N或CR7; Z 是 5、0、殿8或〇?91^。;且 R1-Rltl独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR11)、叔酰胺（例如-CONR11R 11)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHRn;-NHC00R n)、叔氨 基甲酸酯（例如-0C0NRnR11;-NR nC00Rn)、脲（例如 NHC0NHR11;-NR 1(lC0NHR11;-NHC0NR nRn、 -NR11CONR11R 11)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHRn0H、-CR11R11OH)、酯（例如-COOR 11)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR11)、叔胺（例如-NR 11R11)、硫醚（例如-SR11)、亚磺酰基（例 如-SOR11)和磺酰基（例如-SOOR11)，其中R1^ R ^Rltl相同地定义。
5. -种化合物，其具有下式：
其中 X和Y独立地是N或C ; D和G独立地是NR7、CR8R9、0或S ; A、B、E和F独立地是N或CRltl; L 和 M 独立地是 S、SO、S02、0、NR11或 CR 12R13 J 是 0、S、SO、S02、顺14或 CR 15R16;且 R1-R16独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷 基、烯基或炔基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸 (-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例如-CONHR17)、叔酰胺（例 如-CONR17R 17)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR17;-NHC00R 17)、叔氨基甲酸酯（例如-OCONR17 R17;-NR 14C00R17)、脲（例如 NHC0NHR17;-NR 14C0NHR17;-NHC0NR 17R17、-NR17CONR17R17)、甲醇（例 如-CH 2OH ^CHR170H、-CR17R17OH)、酯（例如-COOR 17)、硫醇（-SH)、伯胺（-NH2)、仲胺（例 如-NHR17)、叔胺（例如-NR 17R17)、硫醚（例如-SR17)、亚磺酰基（例如-SOR17)和磺酰基（例 如-SOOR 17)，其中R1^ R1-R16相同地定义。
6. -种化合物，其具有下式：
其中 X 是 0、S、NRltl或 CR11R12; R1-R12独立地是不存在或选自氢、被取代或未被取代的直链、分支链杂或环状烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或杂芳基；卤素、被取代或未被取代的烷氧基；羟 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR13)、叔酰胺（例如-CONR13R13)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR 13;-NHC00R 13)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr13r13;-nr 14coor13)、脲（例如 nhconhr13;-nr 14conhr13;-nhconr 13r13、 -NR17CONR13R 13)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR130H、-CR13R13OH)、酯（例如-COOR 13)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR13)、叔胺（例如-NR 13R13)、硫醚（例如-SR13)、亚磺酰基（例 如-SOR 13)和磺酰基（例如-SOOR13)，其中1?13与R「R12相同地定义，且 虚线代表任选的双键。
7. -种化合物，其具有下式： 其中
X和Y独立地是0、S、顺13或CR 14R15;且 R1-R15独立地是不存在或选自氢、被取代或未