0mL单口烧瓶中，加入 60ml水和乙醇混合溶液，常温下搅拌溶解60min，缓慢滴加反应液A，常温下搅拌4h。反应 液在去离子水中透析3-4天除去催化剂及未反应的单体，冷冻干燥得到HAVES。
[0051] 实施例6: 称取0. 5g维生素 E琥珀酸酯（VES)，0. 45gl-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐（EDC)，0.1 gN-羟基硫代琥珀酰亚胺（NHS)装入50ml单口烧瓶中，加入25ml二甲基亚 砜（DMSO)，常温下搅拌溶解60min。另称取0. 2g已二胺（或胱胺)，用IOmlDMSO溶解，缓慢 滴加到反应液中，常温下搅拌8h以上，得到反应液A。
[0052] 称取 0. 38g 分子量约为 42000 (n+m=105)透明质酸钠（HA-Na)，0. 45gl-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC)，0.1 g珀酰亚胺（NHS)装入100mL单口烧 瓶中，加入60ml水和乙醇混合溶液，常温下搅拌溶解60min，缓慢滴加反应液A，常温下搅拌 4h。反应液在去离子水中透析3-4天除去催化剂及未反应的单体，冷冻干燥得到HAVES。
[0053] 实施例7: 称取0. 5g维生素 E琥珀酸酯（VES)，0. 45gl-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐（EDC)，0.1 gN-羟基硫代琥珀酰亚胺（NHS)装入50ml单口烧瓶中，加入25ml二甲基亚 砜（DMS0)，常温下搅拌溶解60min。另称取0. 2g已二胺（或胱胺)，用IOmlDMSO溶解，缓慢 滴加到反应液中，常温下搅拌8h以上，得到反应液A。
[0054] 称取 0. 38g 分子量约为 1300000 (n+m=3200)透明质酸钠（HA-Na)，0. 45gl-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC)，0.1 g珀酰亚胺（NHS)装入100mL单口烧 瓶中，加入60ml水和乙醇混合溶液，常温下搅拌溶解60min，缓慢滴加反应液A，常温下搅拌 4h。反应液在去离子水中透析3-4天除去催化剂及未反应的单体，冷冻干燥得到HAVES。
[0055] 实施例8: 精密称取透明质酸维生素 E衍生物HAVES-I或者HAVE-2 10mg，分散溶解于IOmL去离 子水中，探头超声30次（400W，工作2s停3s)后，得到1.0 mg/mL的透明质酸维生素 E衍生 物HAVES-I或HAVES-2空白胶束溶液。在室温磁力搅拌下，向该溶液中逐渐滴加不同量雌 二醇乙醇溶液（雌二醇的投药质量分别为5%和10%)，继续搅拌IOmin后转移至透析袋中， 用去离子水透析24小时除去乙醇。将透析后的产物低速离心（4000rpm) 10分钟除去尚未 增溶的雌二醇固体，取上清液。
[0056] 实施例9: 精密称取透明质酸维生素 E衍生物HAVES-I或者HAVE-2 10mg，分散溶解于IOmL去离 子水中，探头超声30次（400W，工作2s停3s)后，得到1.0 mg/mL的透明质酸维生素 E衍生 物HAVES-I或HAVES-2空白胶束溶液。在室温磁力搅拌下，向该溶液中逐渐滴加不同量姜 黄素乙醇溶液（姜黄素的投药质量分别为5%和10%)，继续搅拌IOmin后转移至透析袋中， 用去离子水透析24小时除去乙醇。将透析后的产物低速离心（4000rpm) 10分钟除去尚未 增溶的姜黄素固体，取上清液。
[0057] 实施例10: 精密称取透明质酸维生素 E衍生物HAVES-I或者HAVE-2 10mg，分散溶解于IOmL去离 子水中，探头超声30次（400W，工作2s停3s)后，得到1.0 mg/mL的透明质酸维生素 E衍生 物HAVES-I或HAVES-2空白胶束溶液。在室温磁力搅拌下，向该溶液中逐渐滴加不同量雷 诺昔芬甲醇溶液（雷诺昔芬的投药质量分别为5%和10%)，继续搅拌IOmin后转移至透析袋 中，用去离子水透析24小时除去甲醇。将透析后的产物低速离心（4000rpm) 10分钟除去尚 未增溶的雷诺昔芬固体，取上清液。
[0058] 上述实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权 利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种透明质酸维生素E衍生物，其特征在于，其结构式为：其中，X，Y=氧元素0或者氮元素N,R为脂肪链或者带有其他基团的脂肪链或者任何一 种能连接透明质酸和维生素E琥珀酸酯的化合物，n+m为2-3500,nAn+m)为0-0. 5。2. 根据权利要求1所述的一种透明质酸维生素E衍生物，其特征在于，通过以下步骤实 现： (1) 维生素E琥珀酸酯和连接物在在催化剂的作用下，在有机溶剂中通过化学反应得 到反应液； (2) 将透明质酸钠在水和有机溶剂混合溶液中溶解，加入催化剂活化，将步骤（1)中的 反应液缓慢滴加到透明质酸钠溶液中，得到反应液； (3) 将步骤（2)中的反应液经纯水透析、冷冻干燥得到透明质酸维生素E衍生物； (4) 将步骤（3)中的产物溶解在水性介质中，搅拌得到自聚集形成的透明质酸维生素E 胶束溶液。3. 根据权利要求2所述的透明质酸维生素E衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1) 中选择的连接物为己二胺，胱胺，3-氨基丙醇，Y_氨基丁酸，乙二胺，丙二胺，丁二胺，辛二 胺或对苯二胺。4. 根据权利要求2所述的透明质酸维生素E衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1) 和步骤（2)中的催化剂选用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯 并-三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种或几种。5. 根据权利要求2所述的透明质酸维生素E衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2) 中选择的透明质酸钠相对分子量在1X103Da~1. 3X106Da之间。6. 根据权利要求2所述的透明质酸维生素E衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2) 中以水和有机溶剂为混合溶液，有机溶剂选用甲醇、乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢 呋喃、甲酰胺中的一种或者多种的混合溶液。7. 根据权利要求2所述的透明质酸维生素E衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1) 和步骤（2)中所述化学反应温度为20-60°C。8. 根据权利要求2所述的透明质酸维生素E衍生物的制备方法，其特征在于，步骤 (4)中制得的胶束的粒径在20nm-450nm之间，呈规整的球形，亲水性好，临界胶束浓度在 10-500 吒/ml之间。9. 根据权利要求2所述方法制备的一种透明质酸维生素E衍生物胶束在作为药物载体
【专利摘要】本发明提供一种透明质酸维生素E衍生物，以生物材料透明质酸和维生素E琥珀酸酯为原材料，在水性介质中形成胶束。本发明提供的胶束能在水溶液中自主装形成胶束给药体系，实现非水溶性药物的运载，继而实现药物靶向作用。本发明以天然大分子透明质酸为原料，无毒，保湿，且具有优良的生物相容性和生物降解性。将疏水性的维生素E琥珀酸酯连接到透明质酸主链上，形成一种透明质酸维生素E的衍生物。本发明制备方法设计合理，方法简易，反应易进行，得到胶束形态规整，粒径较小。透明质酸维生素E胶束具有优良的生物相容性，亲水性，生物降解性，较高疏水性药物包裹能力，与CD44受体特异性结合能力，可作为优良的靶向药物传递载体。结构式：
【IPC分类】C08L5/08, C08B37/08, C08J3/02, A61K47/36, A61K9/127
【公开号】CN104945538
【申请号】CN201510356845
【发明人】游剑, 张汉波
【申请人】浙江大学
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年6月25日