程（平均值土SEM，n= 6)。C:与未处理对照部分（空心圈，n= 6)相比，浴施用100nMAK51 (粗横线，实心圈，n= 8)对高频Schaffer旁路刺激（箭头， 2xl00HZ/500mSec)诱导的细胞外兴奋性突触后有效斜率（平均值土SEM，fEPSP)的长时程 增强（LTP)的数量的效果的时间过程。D:与未处理对照部分（空心圈，n= 6)相比，浴施用 1iiMAK51 (粗横线，实心圈，n= 8)对高频Schaffer旁路刺激（箭头，2xl00Hz/500msec) 诱导的fEPSP斜率（平均值土SEM)的LTP数量的效果的时间过程。E:与未处理部分（空 心圈，n= 8)相比，浴施用1yMAK51 (粗横线，实心圈，n= 10)对低频Schaffer旁路刺激 (箭头，2Hz/10min)诱导的fEPSP斜率（平均值土SEM)的长期抑制的数量的效果的时间过 程。
[0026] 图5描述使用所公开的化合物的大鼠T-迷宫试验的结果。
[0027] 图6描述大鼠的福尔马林神经性疼痛测试的结果。
[0028] 图7表明所公开的化合物AK-55-A的一种异构体有效地增强NMDA电流和LTP，而 AK-55-B则不如此。
[0029] 图8描述GC/MS定量并且显示AK-51和[2H7]脯氨酸内标的曲线下面积，并且用 GC/MS分析：在基于从Wood等人JournalofChromatographyB，831，313-9 (2005)改进 的方法的TBDMS衍生化之后进行选择性离子监测。用于该化合物的测试的定量范围是柱上 0? 312pmol至lOpmol。S頂运用的离子是241. 2 (该化合物）和350. 3 (氘化脯氨酸）。R2 =0.9998 (二次非线性回归）。
[0030] 图9描述NMDA受体NR1的序列和经由氢键结合至特定氨基酸的各种化合物。
[0031] 图10描述化合物X(GLYX-13)与NMDA受体NR1的晶体结构。
[0032] 图11描述a碳之间的距离为12.171A的模型肽（GLYX-13)。
[0033] 图12描述本文公开的化合物的1HNMR谱图。
[0034] 图13描述本文公开的化合物的1HNMR谱图。
[0035] 发明详述
[0036] 本公开一般地涉及能够调节NMDA的化合物，例如NMDA拮抗剂或部分激动剂，以及 使用所公开的化合物的组合物和/或方法。
[0037] 下述定义在本公开说明书中通篇适用：
[0038] 术语〃烯基〃如本文所用是指不饱和的直链或支化的烃，具有至少一个碳-碳双 键，比如2-12、2-10或2-6个碳原子的直链或支化的基团，本文分别称为C2-C12烯基、C2-C1Q 烯基和C2-C6j^基。不范性烯基包括，但不限于，乙烯基，稀丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁 二烯基，戊二烯基，己二烯基，2_乙基己烯基，2_丙基_2_ 丁烯基，4_ (2_甲基_3_ 丁稀）-戊 烯基，等。
[0039] 术语〃烷氧基〃如本文所用是指连接至氧的烷基（-0-烷基）。示范性烷氧基包 括，但不限于，具有1-12U-8或1-6个碳原子的烷基的基团，本文分别称为(；-(：12烷氧基、 CfC8烷氧基和^-^烷氧基。不范性烷氧基包括，但不限于甲氧基，乙氧基，等。类似地，不 范性"稀氧基"基团包括，但不限于乙烯基氧基，稀丙基氧基，丁烯基氧基，等。
[0040] 术语〃烷基〃如本文所用是指饱和的直链或支化的烃。示范性烷基包括，但不限 于，甲基，乙基，丙基，异丙基，2 -甲基丙基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，3-甲 基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2, 2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基， 4- 甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2, 2-二甲基-1- 丁 基，3, 3-二甲基-1- 丁基，2-乙基-1- 丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己 基，庚基，辛基，等。
[0041] 如果无另外指明，烷基、烯基和炔基能够任选地被一个或多个基团取代，所述基团 选自烷氧基，烷基，环烷基，氨基，卤素，和-C(0)烷基。在某些实施方式中，烷基，烯基和炔 基未被取代，也即，它们是未经取代的。
[0042] 术语〃炔基〃如本文所用是指不饱和的直链或支化的烃，具有至少一个碳-碳三 键。范性炔基包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，和丁炔基。
[0043]术语〃酰胺〃或〃酰胺基〃如本文所用是指形式_RaC(0)N(Rb)_，_RaC(0)N(Rb)R。-， 或-c(0)NRbR。的残基，其中Ra,Rb和R。各自独立地选自烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基， 芳基，芳基烷基，氨基甲酸酯，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，氢， 羟基，酮，和硝基。酰胺能够通过碳、氮、Rb、Rj^Ra连接至又一基团。酰胺也可以是环状， 例如Rb和R。，艮和Rb，或艮和R。可以一起联接形成3-至12-元环，比如3-至10-元环或 5- 至6-元环。术语〃羧酰胺基〃是指结构-C(0)NRbR。。
[0044] 术语〃胺〃或〃氨基〃如本文所用是指形式-NRdRe的残基，其中R,和RJ虫立地选 自氢!，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，环烷基，卤代烷基，杂芳基，和杂环基。氨 1基也可以 是环状，例如，&和L与N-起联接以形成3-至12-元环，例如吗啉代或哌啶基。术语氨 基也包括任意氨基的相应季铵盐，例如，-[N(Rd) (Re) (Rf)]+。示范性氨基包括氨基烷基，其 中Rd、&或Rf中至少一个是烷基。在某些实施方式中，R凋R，氢或烷基。
[0045] 术语〃卤代〃或〃卤素〃或〃Hal"如本文所用是指F，Cl，Br，或I。术语〃卤代烷 基"如本文所用是指用一个或多个卤素原子取代的烷基。
[0046]术语〃杂环基〃或〃杂环基团〃是本领域公知的并且是指饱和的或部分不饱和的 3-至10-元环结构，另选是3-至7-元环，其环结构包括1至4个杂原子比如氮、氧和硫。 杂环还可以是一、二或其它多-环状环系。杂环可以稠合至一个或多个芳基，部分不饱和的 或饱和的环。杂环基包括，例如生物素基，色烯基，-氧咲喃基，-氢^引噪基，-氧批喃基，- 氢噻吩基，二噻唑基，高哌啶基，咪唑烷基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，氧 杂环戊烷基，噁唑烷基，苯基咕吨基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡啶基， 嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四 氢喹啉基，噻唑烷基，硫杂环戊基，硫吗啉基，噻喃基，咕吨基，内酯，内酰胺比如氮杂环丁烷 酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内酯，等。杂环可以在一个或多个位置被取代基取代：所述取代 基是比如烧醜基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，醜胺基，脉基，氨<基，芳基，芳基烷基，置氣基，氨< 基甲酸酯，碳酸盐，羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟 基，亚氨基，酮，硝基，磷酸酯，磷酸基，次磷酸基，硫酸酯，硫化物，磺酰氨基，磺酰基和硫羰 基。在某些实施方式中，杂环基团未被取代，也即，杂环基团是未经取代的。
[0047] 术语〃杂环烷基〃是本领域公知的并且是指如前文所定义的饱和杂环基。术语〃 杂环基烷氧基〃如本文所用是指连接至烷氧基的杂环基。术语〃杂环基氧基烷基〃是指连 接至氧（-〇-)的杂环基，所述氧连接至烷基。
[0048] 术语〃羟基〃和〃羟基〃如本文所用是指残基-0H。
[0049] 〃药学上或药理学可接受的〃包括给予适当的动物或人类时不产生不利、变应 性或其它不希望反应的分子本体和组合物。对于人类给药，制剂应符合FDAOfficeof Biologies标准要求的无菌、致热原性、一般安全和纯度标准
[0050] 如本公开所用，术语〃部分NMDA受体激动剂〃定义为能够结合至NMDA受体的甘 氨酸结合位点的化合物；在低浓度，NMDA受体激动剂基本上充当激动剂；而在高浓度，其基 本上充当拮抗剂。对于各自部分激动剂，上述浓度通过实验确定。
[0051] 如本文所用〃药学上可接受的载体〃或〃赋形剂〃包括任意的各种溶剂，分散媒 介，包衣，抗菌和抗真菌剂，等渗和吸收延缓试剂，以及生理学相容的那些。在一种实施方 式中，载体适于肠胃外给药。另选地，载体能够适于静脉内、腹腔内、肌内、舌下或口服给药。 药学上可接受的载体包括用于临时制备无菌可注射水溶液或分散液的无菌溶液或分散液 和无菌粉末。所述媒介和试剂用于药学上活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规 媒介或试剂与活性化合物不相容，则预期将其用于本发明的药物组合物中。补充性活性化 合物也能够加入组合物中。
[0052] 术语〃药学上可接受的盐〃如本文所用是指用于本发明组合物中的化合物中可能 存在的酸性或碱性基团的盐。碱性的本发明组合物中包括的化合物能够与各种无机和有机 酸形成各式各样的盐。可以用来制备所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是 形成非毒性酸加成盐的那些，也即，含有药理学可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸 盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸盐，异烟酸盐， 乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗 坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖质酸盐，甲 酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸 盐（也即，i，r-亚甲基-二- (2-羟基-3-萘甲酸盐））。包括氨基部分的本发明组合物包 括的化合物除了与上述酸之外还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。酸性的本发明 组合物包括的化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。所述盐的实例包括碱金 属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
[0053] 本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构 体比如几何异构体、对映体或非对映体存在。术语"立体异构体"如本文所用包括全部几 何异构体、对映体或非对映体。取决于异构产生碳原子周围的取代基构型，这些化合物可以 通过符号〃R〃或〃S"来指定。本发明涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体 异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物可以以〃（±)〃命名指定，但是 技术人员会认识到一种结构可以隐含地表示手性中心。
[0054] 本发明化合物的单独立体异构体能够合成地制备自含有不对称或立构中心的可 商购原料，或者通过制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法。这 些拆分方法是诸如（1)将对映体混合物结合至手性辅剂，通过重结晶或色谱分离所得非对 映体混合物，并将光学纯产品自辅剂释放，（2)用光学活性拆分剂成盐，或者（3)在手性色 谱柱上直接分离旋光对映体的混合物。立体异构的混合物还能够通过熟知方法拆分为其组 分立体异构体，比如手性-气相色谱法，手性-高效液相色谱，将化合物结晶为手性盐复合 物，或者在手性溶剂中结晶化合物。立体异构体还能够通过熟知不对称合成的方法得自对 映体纯的中间体、试剂和催化剂。
[0055] 几何异构体还能够存在于本发明化合物中。符号表示键可以是如本文描述的单 键、双键或三键。本发明涵盖碳-碳双键周围取代基排列或碳环周围取代基排列所导致的 各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基指定为"Z"或"E"构型，其中术语 〃Z〃和"E〃按照IUPAC标准使用。除非另有指定，描述双键的结构涵盖"E〃和"Z〃异构体。
[0056] 另外，碳-碳双键周围的取代基能够称为〃顺式〃或〃反式"，其中〃顺式〃代表 取代基在双键同侧和"反式"代表取代基在双键对侧。碳环周围的取代基排列指定为"顺 式〃或〃反式"。术语〃顺式〃代表取代基在环平面同侧而术语〃反式〃代表取代基在环 平面对侧。取代基位于环平面同侧和对侧的化合物的混合物指定为"顺式/反式"。
[0057] 本文公开的化合物能够以与药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等溶剂化以及未溶 剂化形式存在，并且本发明期望均包涵溶剂化和未溶剂化形式。在一种实施方式中，化合物 是无定形形式。在一种实施方式中，化合物是多晶型。在又一实施方式中，化合物是晶型形 式。
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