MDA受体存在甘氨酸的第二且独立的结合位点。从而，NMDA受体的 配体-门控离子通道，受至少这些2个明显变构位点的控制。所公开的化合物可以能够结 合或缔合至NMDA受体的甘氨酸结合位点。在某些实施方式中，所公开的化合物可以具有活 性是现有NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂活性的10-倍或更大。例如，所公开的化合物与 GLYX-13相比可以具有10-倍至20-倍增加效能。GLYX-13由下式代表：
[0139]
[0140] 例如，本文提供化合物，通过在浓度50nM下于海马CA1锥体神经元培养物中迸发 活化的NMDA受体-门控单一神经元电导（INMDA)测量，其与GLYX-13相比可以更有效至少约 20-倍。在又一实施方式中，提供化合物，其于lOOnM至1iiM的浓度下在海马CA1锥体神经 元中，能够产生增强的单次冲击诱发的NMDA受体-门控单一神经元电导（INMDA)。通过在体 外海马切片中测量在Schaffer旁路-CA-1突触处的长时程增强（LTP)的数量，所公开的化 合物与GLYX-13相比可以具有增强的效能。
[0141] 化合物的制备
[0142] 在某些实施方式中，所公开的化合物，例如具有能够结合至SEQIDNO1的NMDA 配体结合核心的转角基序的肽模拟物，可以这样形成：将一个或多个脱氢氨基酸掺入 肽中。例如，可以掺入含有脱氢苯丙氨酸和/或脱氢亮氨酸和/或a-氨基异丁酸的肽以 制备具有转角基序的肽模拟物。
[0143] 在又一实施方式中，所公开的化合物可以用受限的双环转角二肽（BTD)基序 来形成。该途径基于二肽组分的替换：在肽偶联的几何适宜位置，将羧基和氨基掺入（参见 下图）以诱导转角。
[0144]
[0145] 例如，可以掺入二肽组分比如一个或多个氮杂二环壬烷以产生具有转角基序 的结构。在又一实例中，公开的肽模拟物可以包括下文举例说明的核心结构，例如替代2、3 或4个氨基酸：
[0146]
[0147] 在某些实施方式中，氮杂环烷烃可以模拟P转角模拟物，例如：
[0148]
[0149] 下述方案是代表性的合成路线，可以用其来制备所公开的化合物及其中间体。
[0150] 方案1:合成路线
[0151]
[0152] 方案 2
[0153]
[0154] 硝酸铈铵或"CAN〃是式（NH4)2Ce(N03)6的化合物。该橙红色水可溶的盐广泛地用 作有机合成中的氧化剂。该化合物用作定量分析中的标准氧化剂。
[0155]PMP是指对-甲氧基亚苄基；Cbz是指苄氧羰基残基，其能够描述为：
[0156] 组合物
[0157] 在其它方面中，提供配制剂和组合物，其包含所公开的化合物和任选地药学上可 接受的赋形剂。在某些实施方式中，预期的配制剂包含所公开的化合物中的一个或多个的 外消旋混合物。
[0158] 预期的配制剂可以以任意各种使用形式制备。举例来说，而非限制，化合物可以以 适于口服给药、皮下注射的配制剂来制备，或用药物领域已知的将活性剂给予动物的其它 方法来制备。
[0159] 如本文描述的配制剂中的所公开的化合物的量可以根据因素比如疾病状态、个体 的年龄、性别和体重而变化。给药方案可以调节至提供最佳治疗反应。例如，可以给予单个 药丸，可以随时间给予数个分开的剂量，或者可以随治疗情况的急迫性将剂量成比例地减 少或增加的。特别有利的是将肠胃外组合物配制为易于给药和均匀计量给药的剂量单元形 式。剂量单元形式如本文所用是指物理离散的单元，其适于以单元剂量处理哺乳动物受试 者；各单元含有预先确定的活性化合物量，经计算其与需要的药物载体一起产生所希望的 治疗效果。
[0160] 本发明剂量单元形式的特征决定于且直接取决于（a)所选化合物的独特特征和 待实现的特别治疗效果，和（b)使用所述活性化合物在个体中治疗敏感性的固有的局限。
[0161] 如本文所用〃药学上可接受的载体〃或〃赋形剂〃包括任意的各种
[0162] 治疗组合物一般地必须是无菌且在制备和贮藏条件下稳定。组合物能够配制为溶 液、微乳剂、脂质体或高药物浓度适宜的其它有序结构。载体能够是溶剂或分散液媒介，含 有例如水，乙醇，多元醇（例如，甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇等），及其适宜的混合物。合 适的流动性能够这样得以保持：例如，使用涂料比如卵磷脂，在分散体的情况下维持需要 的颗粒尺寸，以及使用表面活性剂。在许多情况中，优选的是在组合物中包括等渗剂，例如 糖类，多元醇比如甘露醇，山梨醇，或氯化钠。可注射组合物的延长吸收能够这样引起：在组 合物中包括延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶。
[0163] 化合物能够在时间释放配制剂中，例如在包括缓释聚合物的组合物中，给予。化合 物能够与防止化合物快速释放的载体一起制备，比如受控释放配制剂，包括植入和微囊化 递送系统。能够使用生物可降解的、生物可相容的聚合物比如乙烯乙酸乙烯酯，聚酐，聚乙 醇酸，胶原，聚原酸酯，聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLG)。制备所述配制剂的许多方法 是本领域技术人员已知的。
[0164] 无菌可注射溶液能够这样制备：将化合物以需要量掺入适当溶剂中，按需要与上 述列举的成分之一或组合，随后过滤灭菌。一般地，分散液这样制备：将活性化合物掺入无 菌媒介物，所述媒介物含有基础分散体介质和来自上述枚举那些的所需其它成分。在无菌 粉末用于制备无菌可注射溶液的情况，优选的制备方法是真空干燥和冷冻-干燥，其自预 先无菌-过滤的溶液产生活性成分和任意额外的希望成分的粉末。
[0165] 按照本发明的备择方面，化合物可以与增强化合物溶解度的一种或多种额外化合 物一起配制。
[0166] 方法
[0167] 提供用于治疗认知障碍和用于增强学习的方法。所述方法包括将所公开的化合物 中一种或多种的药学上可接受的配制剂给予有需要的患者。也预期的是治疗罹患下述疾 病的患者的方法：与衰老有关的记忆缺失，精神分裂症，特别学习障碍，癫痫发作，卒中后痉 挛，脑缺血，低血糖症，心脏停搏，癫痫，偏头痛，以及亨廷顿，帕金森氏和阿尔茨海默氏病。
[0168] 预期的其它方法包括治疗大脑缺血，卒中，脑创伤，脑肿瘤，急性神经性疼痛，慢性 神经性疼痛，睡眠障碍，药物成瘾，抑郁，某些视觉障碍，乙醇戒断，焦虑，以及记忆和学习失 能。在又一方面中，提供增强疼痛缓解和为动物提供止痛的方法。 实施例
[0169] 下述实施例仅出于示例性意图提供，并且不期望限制本发明的范围。
[0170] 实施例1 一合成吡咯烷-衍生的螺3 _内酰胺衍生物
[0171] 使用下述反应序列（方案A)来合成螺内酰胺。六氢1，3,5_三嗪，Cbz-L-脯氨酰 氯和N- (Cbz) 〇-(苄基謎）-L-苏氨醜氯是原料。
[0172]方案A:
[0173]
[0174]
[0177] 实施例2-合成化合物和中间体
[0178] 螺内酰胺3。C4未经取代的螺内酰胺3的合成经由衍生自三嗪2的甲亚胺的 Staudinger反应进行。在衍生自Cbz-L-脯氨酰氯的烯酮与甲亚胺之间的[2+2]-环加成反 应这样进行：将酰氯与三乙胺在-40°C脱氢氯化45分钟产生烯酮，然后加入三嗪2和三氟 化硼醚化物（其解聚三嗪）的二氯甲烷溶液。在12小时之后，获得相应螺内酰胺3,是对映 体的混合物，收率30至50 %。在CAN存在下从螺内酰胺3氧化除去PMP基团，提供N-未经 取代的衍生物螺内酰胺4,将其用Pd(0H)2/C处理，提供相应螺内酰胺中间体5。
[0179] 在通过色谱法在硅胶上纯化之后，获得93 %纯度（HPLC)的螺内酰胺4。在硅胶上 用色谱法20 %至70 %乙酸乙酯/环己烷梯度洗脱，获得螺内酰胺5，纯度>90 %纯度（NMR)， 收率50%。
[0180] 实施例3-至中间体化合物的合成路线
[0181] 三嗪2。向在0°C冷却的对-茴香胺（24. 6g，200mmol)在乙酸乙酯/水（1:1)混 合物（500mL)中的溶液，加入甲醛（37% )水溶液（17mL)。在0°C搅拌反应混合物3小时， 然后在室温下搅拌1小时，分离有机层，用水（50mL)洗涤，在Na2S04上干燥。真空除去溶 剂，获得白色固体。将该固体用二乙醚洗涤一次，提供26. 3g(在40°C干燥固体过夜）的纯 的三嗪2,97 %收率。
[0182] 螺内酰胺中间体3。向冷却至-40°C的搅拌中的N-苄氧基羰基L-脯氨酰氯（5g， 18. 7mmol)的无水二氯甲烷（65mL)溶液滴加无水三乙胺（10. 4mL，74. 7mmol)。溶液变为黄 色，确认形成烯酮。
[0183] 在_40°C经过45分钟之后，逐滴加入预先混合的三嗪2(2. 52g，6. 16mmol)和 BF30Et2(2. 37mL，18. 7mmol)的CH2Cl2(35mL)紫色溶液。让混合物缓慢地温热至室温过夜， 然后用饱和水溶液NaHC03淬灭。用CH2Cl2(20mL)萃取水层两次；经合并的有机层用盐水 (20mL)洗涤，在无水Na2S04上干燥。然后，浓缩溶液，通过柱色谱法在硅胶上用梯度洗脱 100% /环己烷至20%乙酸乙酯/环己烷纯化，提供7.Olg纯产品，37%收率。
[0184] 螺内酰胺中间体4。向-10°C的搅拌中的螺内酰胺3(2.4g，6.55mmol)的乙腈 (49mL)溶液在1小时内滴加预先溶于H20(30mL)的CAN(10. 8g，19. 6mmol)。在加入完成之 后，搅拌混合物45分钟（TLC显示无剩余原料）。将反应混合物用乙酸乙酯（100mL)和饱 和的NaHC03(50mL)稀释。向有机层加水（100mL)和固体亚硫酸氢钠（20eq)。有机层用盐 水洗涤，在无水Na2S04上干燥。然后，浓缩溶液，通过柱色谱法在硅胶上用梯度洗脱100% / 环己烷至50 %乙酸乙酯/环己烷纯化，提供0. 87g的纯产品，50 %收率。
[0185] 螺内酰胺中间体5(AK-51)。将0.5g的4溶于20mL乙酸乙酯，在H2(latm)下经由 套管转移至含有50mg的10%Pd(0H)2-C催化剂的烧瓶中。在H2下于50PSi搅拌混合物过 夜，然后通过C盐滤出催化剂。浓缩有机层，通过色谱法在硅胶上纯化，提供120mg的产品， 50 %收率。
[0186]N-(Cbz)-〇-(苄基醚）-L_苏氨酰氯7。向搅拌中的N-(Cbz)-〇-(苄基醚）-L_苏 氨酸（0. 95g，2. 7mmol)的无水醚（27mL)溶液加入PC15(0. 61g，2. 9mmol)，在室温下将混合 物搅拌3小时。然后，在室温下高真空除去溶剂。加入甲苯，如上述将之除去。不加任意 纯化地将粗制白色固体用于偶联反应。
[0187] 螺内酰胺中间体8和9。在-78°C，向搅拌中的螺内酰胺4(200mg，0. 76_〇1)的无 水THF(4mL)溶液逐滴加入BuLi(0? 32mL，0? 80mmol己烷溶液）。在加入完成之后，在-78°C搅拌混合物1小时。在_78°C加入N- (Cbz) -0-(苄基醚）-L-苏氨酰氯7的THF(4mL)溶液。 从-78 °C至室温，搅拌混合物过夜。
[0188] 反应混合物用饱和的NH4C1 (10mL)淬灭，加入乙酸乙酯（10mL)。水层用乙酸乙酯 萃取2次。经合并的有机层用MgS04干燥，浓缩提供0.44g的粗制产品。粗制产品通过硅胶 洗脱，梯度为100%〇12(：12至2%116011/〇1 2(：12，提供纯度44%至73%的级分。对0.288的 螺内酰胺4重复该反应，色谱法处理之后，提供纯度50%至73%的级分。
[0189] 实施例4-NMDA受体结合测试
[0190] 组织制备：
[0191]自大鼠海马或大鼠前脑（雄Sprague-Dawley大鼠）制备粗制突触膜，彻底洗涤除 去内源氨基酸，如Ransom和Stec(1988)的在先描述。简言之，将粗制突触膜再悬浮于20 体积的5mMTris-HCl缓冲剂，pH7.4(用于[3H]TCP-结合实验）；或者再悬浮于20体积的 5mMTris-乙酸缓冲剂，pH7.4(用于[3H]甘氨酸-结合研究），并且用Polytron(Vir