8] 本发明也包涵同位素标记的本发明化合物，其等同本文所述的那些，但是其中一 个或多个原子用具有不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的 原子替换。能够掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位 素，分别比如 2H，3H，13C，14C，15N，180,170,31P，32P，35S，1SF，和 36C1。
[0059] 某些同位素地-标记的所公开的化合物（例如，3H和14C标记的那些）用于化合 物和/或作用物的组织分布测试。由于其制备和可检测性的容易性，氚化（也即 3H)和 碳_14(也即14C)同位素是特别优选的。此外，用更重的同位素比如氘（也即，2H)取代可以 提供某些治疗优势，其带来更高的代谢稳定性（例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要 求），于是在某些环境中可以是优选的。同位素标记的本发明化合物一般能够按照类似例如 本文实施例中公开的那些的程序来制备，其中用同位素标记试剂替换非同位素标记试剂。
[0060] 如本发明公开中所用，"NMDA"定义为N-甲基-d-天冬氨酸。
[0061]在本说明书中，术语〃治疗有效量〃意指会引起由研究者、兽医、医生或其它临床 医师处理的组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答的本发明化合物的量。本发明化合 物以治疗有效量给予，用以治疗疾病。另选地，治疗有效量的化合物是实现希望的治疗和/ 或预防性效果所需要的量，比如被定义为提供行为（例如学习）、生理学应答（例如LTP诱 导）或者神经性疼痛的抑制的最大增强所需要的量。
[0062] 如本文所用，〃P-转角基序〃或0 -转角是指具有实质上接近的Ca (a碳）原子 (邻接羰基碳的碳原子）的化学结构，例如在供体与受体残基之间具有氢键，其中供体和受 体残基分开的距离相当于2个或3个肽键的距离。在结构包括具有受限旋转的双环环（例 如双环螺-内酰胺）的情况下，所公开的化学结构具有例如转角基序，所述结构可以通 过例如H3和H5原子之间的弱nOe(核overhauser效果）谱图来证实。
[0063] 化合物
[0064] 化合物，例如本文公开的肽模拟物，在某些实施方式中能够结合至SEQIDNo. 1的 NDMA配体结合核心。例如，公开的肽模拟物可以具有例如相距可以为约6至约14人，或约 9至约141,或约10至约13A的两个《碳。在某些实施方式中，预期的肽模拟物可以是 内在受限的或构象受限的，从而其可以例如模拟肽的生物学上活性构象。例如，所公开的肽 模拟物可以包括环状酰胺核心，例如双环内酰胺。例如，公开的肽模拟物可以是具有 2个模块单元（例如，双环内酰胺核心）的公开的化合物，其中各单元能够用天然氨基 酸取代。
[0065] 例如，所公开的化合物可以具有转角基序，其在给药至患者的情况下是稳定 的，例如在体内或在水溶液中基本上稳定。在某些实施方式中，所公开的化合物可以能够形 成氢键，或可以能够结合至SEQIDNO. 1中的至少1、2、3或4个氨基酸，例如选自PR0124， THR126,GLU178 和SER180。
[0066] 公开的肽模拟物可以包括小的合成的（也即非肽基）构象受限的组分（例如螺内 酰胺部分），其可以例如有助于化合物的部分甘氨酸位点激动剂活性。例如，所公开的化合 物包括式I代表的那些：
[0067]
[0068] 及其药学上可接受的盐，立体异构体，和N-氧化物；其中
[0069] T对于每次出现独立地是CR4R4'，而n是0，1，2或3;
[0070] A是任选地存在的，并且选自苯基或吡啶，其中A任选由选自Ra的一个或多个取代 基取代；
[0071] 札选自H，羟基，-s(0)2-Ci4烷基；-so2,Ci4烷基，C2C4烯基，苯基，R7，或
其中Q4烷基，C2 4烯基，或苯基任选由选自Ra的一个或多个取代基取代；
[0072]X是CH或N;
[0073] R3和R3'独立地选自H，卤素，羟基，苯基，Q4烷基，酰胺基，胺，或C2 4烯基，其中 Ci4烷基，C2 4烯基和苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0074] 心和R4'独立地选自H，卤素，羟基，苯基，Ci4烷基，酰胺基，胺，Ci4烷氧基或C2 4烯 基，其中Ci4烷基，C2 4烯基，Ci4烷氧基，和苯基任选由一个或多个选自RJ]取代基取代；
[0075] 私选自札1?7，-3(0)2,3(0)2-(： 1-(：4烷基，(：14烷基，羟基，或苯基，其中（：14烷基，(： 24 烯基和苯基任选由一个或多个选自&的取代基取代；
[0076] R5和R5'各自独立地选自H，卤素，C14烷基，C14烷氧基，C24烯基，氰基，氨基，苯 基，和羟基，其中Ci4烷基，C2 4烯基和苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0077] R7选自-C(0)-R9,-C(0) -0_R9,或-C(0) -NRd_R9，
[0078] R9选自H，C14烷基，苯基，或杂环，其中C14烷基，苯基或杂环任选由1、2或3个选 自Rb的取代基取代
[0079] 馬选自札-(：(0)-(：14烷基或(：(0)-0-(：14烷基，其中（： 14烷基任选由1、2或3个选 自艮的取代基取代；
[0080] 1^对于每次出现独立地选自竣基，羟基，卤素，氨1基，苯基，Ci4烷基，和Ci4烧氧 基；
[0081] Rb对于每次出现独立地选自竣基，羟基，卤素，氨1基，苯基，Ci4烷基，Ci4烷氧基， 和-NH_RC;
[0082] R。对于每次出现独立地选自：-C(0) -0-Ci4烷基；和-C(0)-Ci4烷基；和
[0083] Rd对于每次出现独立地选自，H和C: 4烷基；
[0084] 及其药学上可接受的盐，N-氧化物或立体异构体。
[0085] 例如，所公开的化合物可以包括下式代表的那些：
[0086]
[0087] 其中&是(：(0)-(：24烷基，其中(：24烷基在一个碳处被順2或4-苄氧羰基取代， 而在另一个碳处被羟基取代。例如，&可以是C(0)-0-C14烷基（例如，甲基，乙基，丙基，其 中Q4烷基被苯基取代，而R3,V，1?5和R2如上所述。
[0088] 在又一实施方式中，式la的札和R2可以各独立地选自氨基酸，例如氨基酸的L-或 D-异构体，例如丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨 酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨 酸，酪氨酸和/或缬氨酸。例如，&和R2可以各自独立地是L-Thr或L-Ser，例如化合物比 如：
， 其中R'选自H，或C14烷基。
[0090] 在一种实施方式中，&可以是苄氧羰基，或可以由下式代表：
[0091]
其中X可以是N;R5'可以是H;而1?8可以是-C(0)-C2 4烷基（例 如乙基，丙基，正丁基，或叔丁基），其中C2 4烷基在一个碳处被NH2或-N-苄氧羰基取代，而 在另一个碳处被羟基取代。
[0092] 在某些实施方式中，R3可以是苯基（如上所述任选经取代），或可以是H。在某些 实施方式中，r2可以是-c(0)-c2 4烷基，（例如乙基，丙基，正丁基，或叔丁基），任选地在一 个碳处被NH2取代而在另一个碳处被羟基取代。
[0093] 对于任意预期的包括C14烷基（例如RpR3,R5)的R-基团，所述烷基可以选自甲 基，乙基，丙基，正丁基或叔丁基，并且其中所述C14烷基任选由选自F、C1或Br的1、2或3 个取代基取代。
[0094] 所述各化合物可以具有不同的异构化，并且在某些实施方式中，可以由下式代 表：
[0095]
其中R^R^R^R'3,和R5可以是如上 文所述。
[0096] 在又一实施方式中，预期化合物由式II代表：
[0097]
[0098] 及其药学上可接受的盐，立体异构体和N-氧化物；其中
[0099] 札选自H，羟基，-S(0) 4烷基；-S0 2,Q4烷基；R7，或
[0100]
[0101]X是CH或N;
[0102] 私和R3'各自独立地选自H，卤素，羟基，苯基，Q4烷基，酰胺基，胺，或C2 4烯基，其 中Q4烷基，C2 4烯基和苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0103] 私选自11，1?7，-3(0)2,3(0) 2-(：14烷基，(：14烷基，羟基，或苯基，其中（：14烷基，(： 24烯 基和苯基任选由一个或多个选自&的取代基取代；
[0104] R5选自H，卤素，Ci4烷基，Ci4烷氧基，C2 4烯基，氰基，氨基，苯基，和羟基，其中Ci4 烷基，C2 4烯基和苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0105]R6选自H，卤素，Ci4烷基，Ci4烷氧基，C2 4烯基，氰基，氨基，苯基，和羟基，其中Ci4 烷基，C2 4烯基和苯基任选由选自R3的1、2或3个取代基取代；
[0106]R7选自-C(0)-R9，-C(0) -0-R9，或-C(0) -NRd-R9，
[0107]R9选自H，C14烷基，苯基，或杂环，其中C14烷基，苯基或杂环任选由1、2或3个选 自Rb的取代基取代；或者
[0108] 或札和R6，与式II一起形成：
[0109]
[0110] R8选自H，-C(0)-C14烷基或C(0)-0-C14烷基，其中C14烷基任选由1、2或3个选 自艮的取代基取代；
[0111] 1^对于每次出现独立地选自竣基，羟基，卤素，氨1基，苯基，ci4烷基，和ci4烧氧 基；
[0112] Rb对于每次出现独立地选自竣基，羟基，卤素，氨1基，苯基，Ci4烷基，Ci4烷氧基， 和-NH_RC;
[0113]R。对于每次出现独立地选自，-C(0) -0-Ci4烷基；和-C(0)-Ci4烷基；和
[0114] 心是11或(：14烷基。
[0115] 在示范性实施方式中，式I、II、la或113的1^部分可以选自：
[0116]
[0120] 本文公开选自下述的化合物：
[0121]
[0122]
[0124] 及其药学上可接受的盐，立体异构体，或N-氧化物。
[0125] 本发明公开的化合物及其配制剂期望包括D-异构形式、L-异构形式或所述化合 物中任一个或多个的外消旋混合物（D-和L-异构形式）。此外，化合物的配制剂期望包括 本文描述的类似物中的一个或多个的任意组合或比率的L-异构形式与D-异构形式。相对 所公开的化合物或化合物的混合物的外消旋配制剂，包含更高比率的D-和/或L-异构类 似物形式的所公开的化合物的这些和其它配制剂可以具有增强的治疗特征。例如，所公开 的化合物可以是对映体，例如：
[0126]
[0127] 所公开的化合物可以提供在NMDA受体处的有效的阳离子通道开口，例如可以与 NMDA受体的谷氨酸位点结合或缔合以帮助打开阳离子通道。通过作为激动剂的作用，所公 开的化合物可以用来调节（打开或关闭）NMDA受体。
[0128] 本文预期的其它化合物包括具有环状酰胺核心的那些。在一种实施方式中，其它 示范性化合物可以是肽；或者，在又一实施方式中，是肽模拟物。预期的化合物包括下式代 表的那些：
[0129]
[0130] 其中，
[0131] 札是11或苄基；
[0132] &是11或苄基；
[0135] 私是11或013;
[0136] 私是11或013;及其立体异构体，或药学上可接受的盐或N-氧化物。示范性化合物 包括：
[0137]
[0138] 如本文描述的化合物可以是甘氨酸位点NMDA受体部分激动剂。部分激动剂如上 下文中所用应理解为意指在低浓度，该类似物充当激动剂，而在高浓度，所述类似物充当拮 抗剂。甘氨酸结合不受谷氨酸或谷氨酸的竞争性抑制剂抑制，并且不与谷氨酸在相同位点 结合至NMDA受体上。N