(t，H-7, 2H)，2. 21 (m，H-5, 2H)，2. 02 (m， H-6, 1H)，1. 89(m，H-6' 1H)
[0223]169. 6 (C-l)，68. 7 (C-4)，45. 6 (C-7)，40. 7 (C-3)，32. 9 (C-5)，22. 4 (C-6)
[0224]H-3与H-5之间的弱nOe表示环相互旋转受限。不存在供体和受体残余i(i±3) 的氢键以及两环之间不存在长范围nOe(C°原子〈7A°)指出没有显著二级折叠。
[0225] 实施例11
[0226] 在DMS0-D6中于30摄氏度进行质子1-D实验1H，13C，DEPT，同核2-D实验 (DQF-C0SY，T0CSY，N0ESY)和杂核实验HSQC和HMBC，以确认螺化合物的精确碳化学位移和 质子化学位移。
[0227]
DMS0中的1HNMR示于图13。可进行于600MHz的N15-HSQC实验 来确认酰胺化学位移。
[0228] 等价性
[0229] 本领域技术人员用不超过惯例的实验就会认识到或能够确定本发明描述的特定 实施方式的许多等价物。所述等价物期望受下述权利要求涵盖。
[0230] 援引加入
[0231] 将本文引用的全部专利、公开的专利申请、网站和其它参考文献在此处通过援引 明白地全部并入本文，包括下述：
[0232]AbbottFV,FranklinKB,WestbrookRF,Theformalintest:scoring propertiesofthefirstandsecondphasesofthepainresponseinrats.Pain,60 (1995)91-102；BennettGJ,XieYK.,Aperipheralmononeuropathyin ratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman. Pain，33 (1988) 87-107 ;U.S.PatentNo. 7, 273, 889 ;U.S.PatentNo. 6, 821，985 ; U.S.PatentNo. 6, 667, 317 ;U. S. PatentNo. 6, 635, 270 ;U. S.PatentNo. 6, 521，414 ; U.S.PatentNo. 6, 197, 820 ;U. S. PatentNo. 6, 147, 230 ;U. S.PatentNo. 6, 007, 841 ; U.S.PatentNo. 5, 952, 389 ;U. S. PatentNo. 5, 902, 815 ;U. S.PatentNo. 5, 741，778 ; U.S.PatentNo. 5, 605, 911 ;U. S. PatentNo. 5, 523, 323 ;U. S.PatentNo. 4, 959, 493 ; Moskal,etal. (2005),Neuropharmacology,49 (7):1077-87 ；Narahshi,Toshioet al. (2004)Biol.Pharm.Bull. , 27 (1):1701-1706 ；Lynch,Garyetal. (2006),Aging ResearchReviews, 5:255-280；Rajashankareta1.J.Am.Chem.Soc. (1992)，114, 9225 ;;Rajashankaretal.J.Am.Chem.Soc. (1995)，117，10129 ;A.Karle etal,Biochemistry(1990), 29, 6747；Reganetal,Science(1998), 241, 976；Kaumaya etal，Biochemistry(1990)，29, 13;Hanessianetal，Tetrahedron(1997)，53,12789 ; Zhangetal,0rg.Lett. (2003), 53115；Xuyuanetal,Org.Lett. (2004), 6, 3285；Halabet al，J.Med.Chem. (2002)，45, 5353
[0233] 1.能够结合至SEQIDNO. 1的NMDA配体结合核心的肽模拟物，其中所述肽模拟物 具有相距约6至约14A的两个a碳和包含双环酰胺核心的转角模体，这使得在肽模 拟物结合至所述SEQIDNO. 1的情况下，所述双环酰胺核心基本上保持构型。
[0234] 2.段落2的肽模拟物，其中所述双环核心是螺-0 -内酰胺。
[0235] 3.段落1或2的肽模拟物，其中肽模拟物具有下式代表的核心：
[0236]
[0237] 4.段落1-3中任一项的肽模拟物，其中所述肽模拟物在体内或在水溶液中基本上 保持所述转角模体。
[0238] 5.段落1-4中任一项的肽模拟物，其中所述肽模拟物能够与SEQIDNO. 1的下述 氨基酸形成氢键：PR0124,THR126,GLU178 和SER180。
[0239] 6.段落1-5中任一项的肽模拟物，其中所述核心缀合至一个或两个氨基酸。
[0240] 7.段落1-6中任一项的肽模拟物，其中所述肽模拟物包含双环酰胺核心，所述双 环酰胺核心具有相距约6至约l〇A的两个a碳。
[0241] 8.段落1-7中任一项的肽模拟物，由式I代表：
[0242]
[0243] 及其药学上可接受的盐，立体异构体，和N-氧化物；其中
[0244]T对于每次出现独立地是CR4R4 '，而n是0，1，2或3;
[0245]A任选存在并且选自苯基或吡啶，其中A任选由一个或多个选自艮的取代基取代；
[0246] &选自H，羟基，-S(0) 4烷基；-S0 2,Q4烷基，C2-C4烯基，苯基，R7，或
其中Q4烷基，C2 4烯基，或苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0247]X是CH或N;
[0248]R3和R3'独立地选自H，卤素，羟基，苯基，Q4烷基，酰胺基，胺，或C2 4烯基，其中 Ci4烷基，C2 4烯基和苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0249]心和R4'独立地选自H，卤素，羟基，苯基，Q4烷基，酰胺基，胺，Ci4烷氧基或C2 4烯 基，其中Ci4烷基，C2 4烯基，Ci4烷氧基，和苯基任选由一个或多个选自RJ]取代基取代；
[0250] 私选自札1?7，-3(0)2,3(0)2-(： 1-(：4烷基，(：14烷基，羟基，或苯基，其中（：14烷基，(： 24 烯基和苯基任选由一个或多个选自&的取代基取代；
[0251] R5和R5'各自独立地选自H，卤素，C14烷基，C14烷氧基，C24烯基，氰基，氨基，苯 基，和羟基，其中Ci4烷基，C2 4烯基和苯基任选由一个或多个选自R3的取代基取代；
[0252]R7选自-C(0)-R9，-C(0) -0_R9，或-C(0) -NRd_R9，
[0253]R9选自H，C14烷基，苯基，或杂环，其中C14烷基，苯基或杂环任选由1、2或3个选 自Rb的取代基取代；
[0254] 馬选自札-(：(0)-(：14烷基或(：(0)-0-(： 14烷基，其中（：14烷基任选由1、2或3个选 自艮的取代基取代；
[0255] &对于每次出现独立地选自羧基，羟基，卤素，氨基，苯基，Ci4烷基，和Ci4烷氧 基；
[0256] Rb对于每次出现独立地选自竣基，羟基，卤素，氨1基，苯基，Ci4烷基，Ci4烷氧基， 和-NH_RC;
[0257]R。对于每次出现独立地选自：-C(0) -0-C: 4烷基；和-C(0)-C: 4烷基；和
[0258] Rd对于每次出现独立地选自H和C丨4烷基。
[0259] 9.用于治疗认知障碍的方法，包括向有需要的患者给药有效量的段落1-8中任一 项的化合物。
[0260] 10.段落9的方法，其中所述认知障碍与遗忘症或学习障碍有关。
[0261] 11.药学上可接受的组合物，其包含段落1-8中任一项的化合物，和药学上可接受 的赋形剂。
[0262] 12.用于在有需要的患者中治疗神经性疼痛的方法，包括给药有效量的段落1-8 中任一项的化合物。
[0263] 13.用于在有需要的患者中治疗抑郁、强迫性障碍或精神分裂症的方法，包括给药 有效量的段落1-8中任一项的化合物。
[0264] 14.用于在有需要的患者中治疗创伤后应激障碍、酒精依赖障碍或对成瘾性药物 成瘾的方法，包括给药有效量的段落1-8中任一项的化合物。
[0265] 15.在患者中治疗或预防NMDA受体介导的障碍的方法，包括向有需要的患者给药 可接受的NMDA配体结合核心受体激动或拮抗量的模拟甘氨酸的0 -转角拟肽环状化合物， 所述化合物具有环状酰胺部分。
[0266] 16.段落15的方法，其中所述环状酰胺是0 -内酰胺部分。
[0267] 17.调节SEQIDNO. 1活性的方法，其中所述调节产生自化合物所采用的有利构 象，并且其中所述调节产生自所述化合物与SEQIDNO. 1的一个、两个、三个或四个下述氨 基酸之间的成氢键相互作用：PR〇124,THR126,GLU178和SER180。
[0268] 18.鉴定能够结合至SEQIDNO. 1的化合物的方法，包括：
[0269] 提供分子模型，其包含SEQIDNO. 1的一个或多个靶标区域，所述靶标区域源自 下述的至少一部分：SEQIDN0. 1，对SEQIDNO. 1分子建模获得的原子坐标，或在Protein DataBank以登录号1PBQ保存的原子坐标；
[0270] 用所述分子模型来鉴定能够结合至分子模型中的靶标区域PR0124,THR126， GLU178和SER180的化合物；
[0271] 将所述化合物与SEQIDNO. 1的靶标区域接触；
[0272] 在所述接触之后测量SEQIDNO1的靶标区域的活性。
[0273] 19.鉴定化合物的方法，所述化合物调节包含SEQIDNO. 1的序列的结合，该方法 包括：（A)设计或筛选结合至或缔合于SEQIDNO1的PR0124,THR126,GLU178和SER180 的化合物，和（B)测试（A)中设计或筛选的化合物在体内或在体外调节与SEQIDNO1的 结合的能力，由此鉴定作为NDMA的部分激动剂的化合物。
[0274] 20.通过段落19的方法所鉴定的化合物。
[0275] 21.在有需要的患者中治疗抑郁的方法，包括给药有效量的段落20的化合物。
【主权项】
1. 下式代表的化合物：私是H或CH3; 私是H或CH3;及其立体异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。2. 权利要求1的化合物，其中R2和R3是CH3。3. 权利要求1的化合物，其中R2是CH3而R3是H。4. 权利要求1的化合物，其由下式代表：5. 下式代表的化合物：6.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1中任一项的化合物，和药学上可接受的 赋形剂。
【专利摘要】本发明公开具有调节NMDA受体活性的增强的效能的化合物。所述化合物预期用于治疗疾病和障碍比如学习、认知活动的疾病和障碍，以及用于止痛，特别是减轻和/或减少神经性疼痛。<pb pnum="1" />
【IPC分类】A61K38/05, C07K5/078, A61K38/06, A61P25/00, C07K5/097
【公开号】CN105037492
【申请号】CN201510222007
【发明人】约瑟夫·莫斯卡尔, 阿明·坎
【申请人】西北大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2011年2月11日
【公告号】CA2789331A1, CN102933226A, EP2542254A1, EP2542254A4, US9101612, US20130053325, WO2011100585A1