，产物在过量冰乙醚中沉淀，过滤得白色沉淀，在室温下真空干燥 48h，得到大分子引发剂mPEG23-B;
[0062] 在W管的一侧侧管中加入IlOmg引发剂mPEG23-Br、I. 13gNIPAM和IOml溶剂，溶 剂为DMF和水（V/V= 1:2)，在中间管中加入IOmgCuCl和Iml去离子水，将W管密封好，重 复操作液氮冷冻-抽真空-通氮气-解冻三次后，在冷冻状态下向中管中加入27.Iy1的 Me6TREN,继续进行冷冻-抽真空-通氮气，解冻后让中管在室温下反应20min，然后将侧管 的液体倒入中间管中，将W管移入30°C油浴中搅拌反应5h，反应结束后，用液氮冷却W管， 将混合物暴露于空气中，终止反应。反应混合物直接加入分子量为3500的透析袋，去离子 水中透析大约一周，冷冻干燥得白色聚合物粉末mPEG23-PNIPAM;
[0063] 在W管的一侧侧管中加入I. 29g引发剂mPEG23-PNIPAM、单体DEAlml和IOml溶 剂，溶剂为异丙醇和水（V/V= 5:1)，在中间管中加入IOmgCuCl和Iml去离子水，重复操 作液氮冷冻-抽真空-通氮气-解冻三次后，冷冻状态下向中管中注入27.IyIMe6TREN, 继续进行冷冻-抽真空-通氮气，解冻后让中管在室温下反应15min，然后将侧管的液体 倒入中间管中，将W管移入60°C的油浴中搅拌反应12h，用液氮冷却W管，将混合物暴露 于空气中，终止反应，将反应混合物过中性氧化铝柱柱子，淋洗液为THF，旋转蒸发出去溶 剂，用分子量为3500的透析袋在酸性去离子水中透析纯化，冷冻干燥得白色聚合物粉末 mPEG23-PNIPAM-PDEA〇
[0064] 实施例3
[0065] 将IgPEG23-OH和30ml无水CH2Cl2加入到250ml单口平底烧瓶中，然后加入100y1 三乙胺，将其置于冰水浴中，在恒压滴液漏斗中加入溶解有100y1的2-溴代异丁酰溴的 无水二氯甲烷5ml，滴加时间半个小时，密封好，常温下搅拌反应36小时，在二氯甲烷里面 反应完后，直接用NaCl水溶液洗三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，经旋转 蒸发仪除去二氯甲烷，产物在过量冰乙醚中沉淀，过滤得白色沉淀，在室温下真空干燥36h， 得到大分子引发剂HiPEG23-Br ;
[0066] 在W管的一侧侧管中加入IlOmg引发剂mPEG23-Br、I. 02gNIPAM和IOml溶剂，溶 剂为DMF和水（V/V= 2:1)，在中间管中加入IOmgCuCl和Iml去离子水，将W管密封好，重 复操作液氮冷冻-抽真空-通氮气-解冻三次后，在冷冻状态下向中管中加入27.Iy1的 Me6TREN,继续进行冷冻-抽真空-通氮气，解冻后让中管在室温下反应15min，然后将侧管 的液体倒入中间管中，将W管移入30°C油浴中搅拌反应4h，反应结束后，用液氮冷却W管， 将混合物暴露于空气中，终止反应。反应混合物直接加入分子量为3500的透析袋，去离子 水中透析大约一周，冷冻干燥得白色聚合物粉末mPEG23-PNIPAM;
[0067] 在W管的一侧侧管中加入I. 29g引发剂mPEG23-PNIPAM、单体DEAL6ml和8ml溶 剂，溶剂为异丙醇和水（V/V= 1:1)，在中间管中加入IOmgCuCl和Iml去离子水，重复操 作液氮冷冻-抽真空-通氮气-解冻三次后，冷冻状态下向中管中注入27.IyIMe6TREN, 继续进行冷冻-抽真空-通氮气，解冻后让中管在室温下反应15min，然后将侧管的液体 倒入中间管中，将W管移入60°C的油浴中搅拌反应18h，用液氮冷却W管，将混合物暴露 于空气中，终止反应，将反应混合物过中性氧化铝柱柱子，淋洗液为THF，旋转蒸发出去溶 剂，用分子量为3500的透析袋在酸性去离子水中透析纯化，冷冻干燥得白色聚合物粉末 mPEG23-PNIPAM-PDEA〇
[0068] 实施例4
[0069] 将实施例1得到的聚合物mPEG23-PNIPAM-PDEA置于反应瓶中，加入20ml无水 乙醇溶液，加热温度为25°C，将EuCl3的无水乙醇溶液至于滴液漏斗中，其质量比为WEu3+: WmPEG23PNIPAMPDEA_ 0. 08:1，开启液阀滴入，于此同时，需要不断滴加NaOH溶液来调节溶液的 pH值，使得pH值保持在6. 5-7. 0之间，直至EuCl3的无水乙醇溶液滴加完毕，在25°C水浴 中搅拌反应24h，透析纯化，冷冻干燥得白色粉末固体聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束。
[0070]图4为实施例4得到的聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束粒径随温度的变化曲 线图，图4可以看出，其最低临界溶解温度大约为44°C，其在人体生理温度之上，在正常生 理状况下为温度的胶束。图5为实施例4得到的聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束粒径 随pH的变化曲线，图5可以看出，pH大约在9. 8左右发生相转变，其在酸性病兆部位如肿 瘤细胞环境中能被质子化，表现为良好的水溶性，具有癌细胞靶向性。
[0071] 实施例5
[0072] 将实施例2得到的聚合物mPEG23-PNIPAM-PDEA置于反应瓶中，加入20ml无水 乙醇溶液，加热温度为50°C，将EuCl3的无水乙醇溶液至于滴液漏斗中，其质量比为WEu3+: WmPEG23PNIPAMPDEA_ 0. 2:1，开启液阀滴入，于此同时，需要不断滴加NaOH溶液来调节溶液的pH值，使得pH值保持在6. 5-7. 0之间，直至EuCl3的无水乙醇溶液滴加完毕，在50°C水浴中搅 拌反应36h，透析纯化，冷冻干燥得白色粉末固体聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束。
[0073] 实施例6
[0074] 将实施例3得到的聚合物mPEG23-PNIPAM-PDEA置于反应瓶中，加入20ml无水 乙醇溶液，加热温度为70°C，将EuCl3的无水乙醇溶液至于滴液漏斗中，其质量比为WEu3+: WmPEG23PNIPAMPDEA_ 0. 4:1，开启液阀滴入，于此同时，需要不断滴加NaOH溶液来调节溶液的pH 值，使得pH值保持在6. 5-7. 0之间，直至EuCl3的无水乙醇溶液滴加完毕，在70°C水浴中搅 拌反应48h，透析纯化，冷冻干燥得白色粉末固体聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束。
【主权项】
1. 一种聚合物，其特征在于，该聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚 甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯聚合物，其结构式如式I所示：式I中，m= 14~110，n= 2~35。2. -种聚合物的制备方法，其特征在于，该方法包括： 步骤一：将a-卤代酰卤和聚乙二醇单甲醚反应，得到ATRP引发剂mPEG23-X，其中X为 卤素； 步骤二：在Cu(I)X有机配体催化体系中，将步骤一得到的ATRP引发剂mPEG23-X和N-异 丙基丙烯酰胺反应，得到聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺。 步骤三：在Cu(I)X有机配体催化体系中，将步骤二得到的聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙 基丙烯酰胺和甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯反应，得到聚合物聚乙二醇单甲醚-聚N-异 丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯。3. 根据权利要求2所述的一种聚合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中a-卤 代酰卤为2-溴异丁酰溴。4. 根据权利要求2所述的一种聚合物的制备方法，其特征在于，所述的a-卤代酰卤和 聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1:1。5. 根据权利要求2所述的一种聚合物的制备方法，其特征在于，所述的ATRP引发剂 mPEG23-X和N-异丙基丙烯酰胺的摩尔比为1: (80-100)。6. 根据权利要求2所述的一种聚合物的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲 醚-聚N-异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯的摩尔比为1: (50-100)。7. 根据权利要求2所述的一种聚合物的制备方法，其特征在于，所述的Cu(I)X有机配 体催化体系中，Cu(I)X为CuCl，有机配体为三（2-二甲基氨基乙基）胺。8. -种聚-N异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束，其特征在于，结构式如式II所示：其中，m= 14~110，n= 2~35。9. 根据权利要求8所述的一种聚-N异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束的制备方法，其特征 在于，包括：将聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯 与EuC13反应，得到聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束。10. 根据权利要求8所述的一种聚-N异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束的制备方法，其特 征在于，所述的聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙 酯和Eu3+的质量比为1: (0. 08-0. 4)。
【专利摘要】本发明提供一种聚合物、制备方法及聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束，属于铕配合物领域。该聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯，结构式如式Ⅰ所示，其简式为：mPEG23-PNIPAM-PDEA，式中：mPEG23为聚乙二醇单甲醚，PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺，PDEA为聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯；本发明还提供一种聚合物的制备方法；本发明还提供一种聚-N异丙基丙烯酰胺铕配合物胶束，结构式如式II所示，由于聚合物mPEG23-PNIPAM-PDEA具有良好的温敏性和pH敏感性，在制备成铕配合物胶束后，可以作为药物输送载体使用。
【IPC分类】A61K47/32, C08F293/00, C08F8/42, C08F220/54, C08F220/34, C08J3/00
【公开号】CN105085845
【申请号】CN201510490586
【发明人】段潜, 高峰, 李艳伟, 高波, 常晶晶, 王恒国
【申请人】长春理工大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月12日