] 在25mL烧瓶中加入2.02g(0.010mol)对硝基溴苯，920uL(0.015mol)乙醇胺， lOmLDMF中，再加入6. 90g(0. 05mol)无水碳酸钾，120°C加热反应24小时。过滤除去碳酸钾 固体，加入水30ml析晶，过滤、烘干得到1. 55g化合物2,产率85%。
[0054] 实施例2 :化合物2的制备
[0055] 在25mL烧瓶中加入2. 02g(0.OlOmol)对硝基溴苯，920uL(0. 015mol)乙醇胺， lOmLDMF中，再加入3. 04g(0. 03mol)三乙胺，120。。加热反应24小时，加入水30ml析晶，过 滤、烘干得到1.5lg化合物2,产率82%。
[0056] 实施例3 :化合物3的制备
[0057] 在50ml烧瓶中加入1. 53g化合物2,甲醇20ml，0? 15g5%的Pd/C于室温、2bra氢 气压力下加氢，TLC跟踪反应终点，过滤将甲醇蒸干，得1. 27g化合物3,产率为98%。
[0058] 实施例4 :化合物3的制备
[0059] 在50ml烧瓶中加入1. 53g化合物2,乙醇20ml，0? 15g5%的Pd/C于室温、2bra氢 气压力下加氢，TLC跟踪反应终点，过滤将乙醇蒸干，得1. 25g化合物3,产率为96%。
[0060] 实施例5 :化合物4的制备
[0061] 在50ml烧瓶中，氮气保护下，将1. 25g化合物3溶于20mLTHF中。并向体系中加 入2. 30mL三乙胺于0°C下搅拌。在氮气保护下，保温缓慢滴加1. 34g叔丁氧羰基氯，0°C下 反应4~5小时。将溶剂蒸干得化合物4,油状物直接用于下一步反应。
[0062] 实施例6 :化合物4的制备
[0063] 在50ml烧瓶中，氮气保护下，将1. 25g化合物3溶于20mL二氯甲烷中。并向体系 中加入2. 30mL三乙胺于0°C下搅拌。在氮气保护下，保温缓慢滴加1. 34g叔丁氧羰基氯， 〇°C下反应4~5小时。将溶剂蒸干得化合物4,油状物直接用于下一步反应。
[0064] 实施例7 :化合物5的制备
[0065]在100ml烧瓶中，加入上一步的化合物4,乙醇2ml，水20ml，升温至T= 35~40°C 控温，同时滴加1. 3g氯乙酰氯和40%的氢氧化钠，整个过程保持pH= 11~13,滴加完毕， 保温反应3h，降温至0~5°C保温lh，过滤，得到1. 9g化合物5,两步产率为80. 1 %。
[0066] 实施例8 :化合物5的制备
[0067] 在100ml烧瓶中，加入上一步的化合物4,THF20ml，升温至T= 35~40°C，控温 同时滴加1. 3g氯乙酰氯和40%的氢氧化钠，整个过程保持pH= 11~13,滴加完毕，保温 反应3h，降温至0~5°C保温lh，过滤，得到1. 7g化合物5,两步产率为71. 7%。
[0068] 实施例9 :化合物6的制备
[0069] 在100ml烧瓶中加入1. 8g化合物5,乙醇25ml，36%盐酸1. 25g，升温至回流反应 3h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH= 7~7. 5,降温至T= 5°C，保温lh，过滤，烘干得到 1.088化合物6，产量92%。产物表征：
[0070] ESI.MS(m/z) : 193 [M+H]+，215 [M+Na]+;1HNMR(CD30D，500MHz) 3.68 (t，2H，NCH2)， 3. 99(t，2H，NCH2)，4. 25(S，2H，0CH2)，6. 73(d，J= 2。5Hz，2H，Ar-H)，7. 02(d，J= 2. 0Hz， 2H，Ar-H)。
[0071] 实施例10 :化合物6的制备
[0072] 在100ml烧瓶中加入1. 8g化合物5,乙酸乙酯25ml，36%盐酸1. 25g，升温至回流 反应3h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH= 7~7. 5,降温至T= 5°C，保温lh，过滤，烘 干得到1.08g化合物6,产量92%。
【主权项】
1. 一种式（6)所示的4-(4_氨基苯基）-3_吗啉酮的合成方法，包括以下步骤： 反应B:化合物2经氢化还原得到化合物3 ; 反应C:氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4 ; 反应D:化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5 ; 反应E:化合物5脱去BOC保护基得到化合物6 ; 反应路线如下：2. 如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应B 是在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。3. 如权利要求2所述的4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：氢化还 原温度为室温，氢气压力为1~5bar。4. 如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应C 在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中一 种或数种混合；所述碱性物质选自下列一种或任意几种的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。5. 如权利要求4所述的4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应C 在-10~50°C下进行，反应时间为2~5小时。6. 如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应D 在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一 种或数种混合；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。7. 如权利要求6所述的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应D 在10~60°C下进行，反应时间为2~5小时。8. 如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应E 在酯类或醇类溶剂中在酸存在下进行。9. 如权利要求8所述的4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：所述酯 类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述酸为 盐酸。
【专利摘要】一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6。本发明中利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。
【IPC分类】C07D265/32
【公开号】CN105111163
【申请号】CN201510540121
【发明人】宋明熙, 徐斌, 张飞飞, 杨建明, 陈恬
【申请人】浙江车头制药股份有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月28日