，收率为 71. 6%。
[0038] 实施例三：
[0039] 本发明的高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法如下：
[0040] ①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
[0041] 将5-(2_氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-lH-吡咯-3-甲醛（165g，0.5mol)加 入1. 1L二氯甲烷中，控温在20°C的条件下充入0. 5mol甲胺气体，固体逐渐溶解，继续搅 拌30min。降温至0°C，分批次共加入三丙酰氧基硼氢化钠（0.5mol)，加完后在0°C下搅拌 至原料反应完全，后处理得油状物，加入富马酸（〇.45mol)成盐制得富马酸沃诺拉赞粗品 164. 3g，收率为 71. 2%。
[0042] ②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
[0043] 将160g富马酸沃诺拉赞粗品加入1. 4L甲醇和140mLN，N-二甲基甲酰胺的混合 溶剂中，加热至62°C使固体溶解，过滤，冷却至5°C析晶8小时，抽滤，50°C减压干燥得白色 结晶即高纯度富马酸沃诺拉赞112g，收率为70. 1%。
[0044] 实施例四：
[0045] 本发明的高纯度富马酸沃诺拉赞的制备方法如下：
[0046] ①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
[0047] 将5-(2_氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-lH-吡咯-3-甲醛（330g，lmol)加入 2. 3L四氢呋喃中，控温30°C充入1. 5mol甲胺气体，固体逐渐溶解，继续搅拌30min。降温至 5°C，分次加入三丙酰氧基硼氢化钠（1.2mol)，加完后维持温度搅拌至原料消耗完全。后处 理得油状物，加入富马酸（〇. 8mol)成盐得富马酸沃诺拉赞粗品302. 7g，收率为65. 6%。
[0048] ②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
[0049] 将300g富马酸沃诺拉赞粗品加入2. 7L甲醇和0.3LN，N-二甲基甲酰胺混合溶剂 中，加热至70°C使固体溶解，过滤，冷却至0°C析晶6小时，抽滤，50°C下减压干燥得白色结 晶即高纯度富马酸沃诺拉赞209. 4g，收率66. 8%。
[0050] 对比例：
[0051] 现有技术的富马酸沃诺拉赞的制备方法为：
[0052] ①富马酸沃诺拉赞粗品的合成
[0053] 将5-(2_氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-lH-吡咯-3-甲醛（330g，lmol)加入 反应瓶中，加入1.6L甲醇，搅拌使固体溶解。控温在20°C下滴加含有30%甲胺的甲醇溶 液145ml，滴加完毕继续搅拌30min。控温20°C分批加入硼氢化钠（18. 6g，0. 492mol)，在室 温下搅拌2h。后处理得油状物，加入富马酸（114g，0.98mol)成盐得富马酸沃诺拉赞粗品 3128，收率为67.6%。
[0054] ②富马酸沃诺拉赞粗品的精制
[0055]将粗品（300g)加入2L甲醇和1L纯化水中，加热至60°C使固体溶解，过滤，冷却 至〇°C析晶7小时，抽滤，50°C下减压干燥得白色结晶即富马酸沃诺拉赞216. 6g，收率为 62. 2%〇
[0056] 在同样的测试条件下，通过岛津高效液相色谱仪分别对实施例1-4、对比例所制备 的富马酸沃诺拉赞进行液谱测试，实验结果参见图1至图5,表1。
[0057]表1
[0058]
[0059] 本发明使用甲胺气体取代了现有技术中的甲胺醇溶液，减少了甲醇对反应体系的 干扰，从而减少反应副产物的生成。
[0060] 本发明使用三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠取代现有技术中的硼氢 化钠，反应条件温和可控且反应副产物少。
[0061] 本发明使用甲醇和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂作为重结晶溶剂，提纯效果最佳。
[0062] 综上所述，本发明提供了富马酸沃诺拉赞的制备方法，能显著降低富马酸沃诺拉 赞粗品中工艺副产物的含量，采用新的精制工艺就可以获得达到质量要求的高纯度富马酸 沃诺拉赞，HPLC检测富马酸沃诺拉赞纯度达到99. 8%，单一杂质含量均小于0. 1 %。
[0063] 进一步地，本发明所采用的三乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠还原剂温 和，适用富马酸沃诺拉赞的大批量生产。
[0064] 以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发 明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱 离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。
【主权项】
1. 富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 将5- (2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-IH-吡咯-3-甲醛溶于反应溶剂中，在 20_30°C的条件下充入甲胺气体，搅拌，降温至0_5°C，加入还原剂，后继续搅拌直至反应完 全，处理得油状物，加入富马酸成盐得富马酸沃诺拉赞粗品； 将富马酸沃诺拉赞粗品加入甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至60-70°C 使固体溶解，过滤，冷却、析晶，抽滤，干燥得白色结晶。2. 根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述还原剂为三 乙酰氧基硼氢化钠或三丙酰氧基硼氢化钠。3. 根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为 四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。4. 根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述5-(2-氟苯 基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-IH-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1~1:1.5。5. 根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述5-(2-氟苯 基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-IH-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1:0. 8~1:1. 2。6. 根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于：所述5-(2-氟苯 基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-IH-吡咯-3-甲醛与富马酸的摩尔比为1:0. 8~1:1. 2。7. 根据权利要求1-6任一项所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，所述富马酸沃诺拉赞 粗品和混合溶剂的配比为lKg:8L~IKg: 11L。8. 根据权利要求7所述的富马酸沃诺拉赞的制备方法，所述混合溶剂中甲醇和N，N-二 甲基甲酰胺的体积比为8:1~12:1。
【专利摘要】本发明公开了富马酸沃诺拉赞的制备方法，将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛溶于溶剂中，在20-30℃下充入甲胺气体，搅拌，降温至0-5℃，加入还原剂，后继续搅拌直至反应完全，处理得油状物，加入富马酸成盐得富马酸沃诺拉赞粗品；将粗品加入甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至60-70℃使固体溶解，过滤，冷却、析晶，抽滤，干燥得白色结晶。本发明的制备方法能减少反应副产物的生成，采用新的精制工艺获得高纯度富马酸沃诺拉赞，通过HPLC检测富马酸沃诺拉赞纯度达到99.8％。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105130955
【申请号】CN201510593001
【发明人】邝少轶, 陈年根, 张丽, 杨雪峰, 陈琳
【申请人】海口南陆医药科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月16日