人员熟知的 纯化技术来分离，诸如沉淀和结晶。
[0075] 使用前面提及的方法，可以以非常纯的形式获得式（IV)的亚胺衍生物，其对于进 行下述反应是必要的。
[0076] 步骤b)涉及通过金属化将式（IV)的经保护的2-氨基-5-卤素-嘧啶衍生物转 化为式（VI)的经保护的化合物，以及与适当的硼酸酯例如硼酸三异丙酯反应。
[0077] 在本发明的一个实施方案中，式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物在无水THF 中制备。在本发明的一个实施方案中，将20-25%的全部混合物加至贮器中，而如下所述加 入75-80 %的前体溶液。
[0078] 在本发明的一个实施方案中，将式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物以及金属 化试剂以交替顺序投递至贮器中。
[0079] 在本发明的一个实施方案中，将式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物以及金属 化试剂同时投递至贮器中。
[0080] 在本发明的一个实施方案中，同时投递以如下方式完成：使反应开始于贮器中的 20-25%的式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物并且将过量的所述混合物尽可能长时间 保持。
[0081] 在本发明的一个实施方案中，交替投递以如下方式完成：使反应开始于20%的式 (IV)化合物和式（V)化合物的混合物，随后20%的金属化试剂，并且在每步通过交替投递 分别继续将20 %的所述混合物以及金属化试剂投递至贮器。
[0082] 令人惊讶的是，使用前面提及的投递控制反应，前体分子的沉淀以及副反应可显 著减少或避免。
[0083] 在一个实施方案中，投递在低于_90°C的温度进行。在本发明的一个实施方案中， 投递在-95 °C至-90 °C的温度进行。在本发明的一个实施方案中，投递在-90 °C的温度进行。
[0084] 在本发明的一个实施方案中，式（V)的硼酸酯为硼酸三异丙酯。
[0085] 在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的金属化试剂选自伯或仲烷基锂化合物， 诸如丁基锂、己基锂或环己基锂。
[0086] 在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的金属化试剂为正丁基锂（n-BuLi)。
[0087] 在本发明的一个实施方案中，步骤Ic)在不分离式（VI)化合物的情况下进行。在 该步骤中，连接于B原子的保护基团和酯基经水解移去。
[0088] 在本发明的一个实施方案中，水解通过使用酸水溶液（aqueous acid)实现。在本 发明的一个实施方案中，水解通过使用硫酸或盐酸水溶液的水解来实现。在本发明的一个 实施方案中，水解通过使用盐酸水溶液的水解来实现。
[0089] 在本发明的一个实施方案中，水解在1至2的pH进行。在本发明的一个实施方案 中，水解在1. 2至1. 5的pH进行。
[0090] 在本发明的一个实施方案中，将2-氨基-嘧啶-5-硼酸分离为盐。在本发明的一 个实施方案中，盐为硫酸氢盐或盐酸盐。在本发明的一个实施方案中，将化合物分离为内 盐。
[0091] 在一个实施方案中，MTBE在后处理阶段中的步骤a)、b)或c)中的一或多步中使 用。
[0092] 本发明的一个实施方案涉及用于制备式（I)化合物或其盐或酯的方法
[0093]
[0094] 特征在于其包括以下步骤：
[0095] a)将式（II)化合物加至式（III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙 酸正丁酯中的溶液中，形成式（IV)化合物，
[0096] 所述式（II)化合物为
[0097]
[0098] 其中R1和R 2各自独立为C i 6烷基，
[0099] 所述式（III)化合物为
[0100]
[0101] 其中 Hal 为 Br，
[0102] 所述式（IV)化合物为
[0103]
[0104] 和
[0105] b)使式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90°C 至-95°C的温度反应，得到式（VI)化合物，
[0106] 所述式（V)化合物为
[0107]
[0108] 其中R3、R4和R5各自独立为C 16烷基，
[0109] 所述式（VI)化合物为
[0110]
[0111] 和
[0112] c)将式（VI)化合物水解，生成式（I)化合物或其盐或酯
[0113]
[0114] 本发明的一个实施方案涉及用于制备式（I)化合物或其盐或酯的方法
[0115]
[0116] 特征在于其包括以下步骤：
[0117] a)将式（II)化合物加至式（III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙 酸正丁酯中的溶液中，形成式（IV)化合物，
[0118] 所述式（II)化合物为
[0119]
[0120] 其中R1和R 2各自独立为C16烷基，
[0121] 所述式（III)化合物为
[0122]
[0123] 其中 Hal 为 Br，
[0124] 所述式（IV)化合物为
[0125]
[0126] 和
[0127] b)使式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90°C 至-95°C的温度反应，得到式（VI)化合物，
[0128] 所述式（V)化合物为
[0129]
[0130] 其中R3、R4和R 5各自独立为C16烷基，
[0131] 所述式（VI)化合物为
[0132]
[0133] 和
[0134] c)将式（VI)化合物水解，生成式（I)化合物或其盐或酯
[0135]
[0136] 其中在使用前将所述聚合树脂用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
[0137] 本发明的一个实施方案涉及用于制备式（I)化合物或其盐或酯的方法
[0138]
[0139] 特征在于其包括以下步骤：
[0140] a)将式（II)化合物加至式（III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙 酸正丁酯中的溶液中，形成式（IV)化合物，
[0141] 所述式（II)化合物为
[0142]
[0143] 其中R1和R 2各自独立为C16烷基，
[0144] 所述式（III)化合物为
[0145]
[0146] 其中 Hal 为 Br，
[0147] 所述式（IV)化合物为
[0148]
[0149] 和
[0150] b)使式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90°C 至-95°C的温度反应，得到式（VI)化合物，
[0151] 所述式（V)化合物为
[0152]
[0153] 其中R3、R4和R 5各自独立为C16烷基，
[0154] 所述式（VI)化合物为
[0155]
[0156] 和
[0157] c)将式（VI)化合物水解，生成式（I)化合物或其盐或酯
[0158]
[0159] 其中将式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物以及金属化试剂以交替顺序投递 至贮器。
[0160] 本发明的一个实施方案涉及用于制备式（I)化合物或其盐或酯的方法
[0161]
[0162] 特征在于其包括以下步骤：
[0163] a)将式（II)化合物加至式（III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙 酸正丁酯中的溶液中，形成式（IV)化合物，
[0164] 所述式（II)化合物为
[0165]
[0166] 其中R1和R 2各自独立为C16烷基，
[0167] 所述式（III)化合物为
[0168]
[0169] 其中 Hal 为 Br，
[0170] 所述式（IV)化合物为
[0171]
[0172] 和
[0173] b)使式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90°C 至-95°C的温度反应，得到式（VI)化合物，
[0174] 所述式（V)化合物为
[0175]
[0176] 其中R3、R4和R 5各自独立为C16烷基，
[0177] 所述式（VI)化合物为
[0178]
[0179] 和
[0180] c)将式（VI)化合物水解，生成式（I)化合物或其盐或酯 [0181]
[0182] 其中将式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂同时投递至贮器。
[0183] 本发明的一个实施方案涉及用于制备式（I)化合物或其盐或酯的方法
[0184]
[0185] 特征在于其包括以下步骤：
[0186] a)将式（II)化合物加至式（III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙 酸正丁酯中的溶液中，形成式（IV)化合物，
[0187] 所述式（II)化合物为
[0188]
[0189] 其中R1和R 2各自独立为C16烷基，
[0190] 所述式（III)化合物为
[0191]
[0192] 其中 Hal 为 Br，
[0193] 所述式（IV)化合物为
[0194]
[0195] 和
[0196] b)使式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90°C 至-95°C的温度反应，得到式（VI)化合物，
[0197] 所述式（V)化合物为
[0198]
[0199] 其中R3、R4和R 5各自独立为C16烷基，
[0200] 所述式（VI)化合物为
[0201]
[0202] 和
[0203] c)将式（VI)化合物水解，生成式（I)化合物或其盐或酯
[0204]
[0205] 其中在使用前将所述聚合树脂用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次，且其中将 式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂以交替的顺序投递，或其中将式（IV) 化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂同时投递。
[0206] 在本发明的一个实施方案中，投递在低于-90°C的温度进行。
[0207] 对于步骤b)和c)的一般操作，可使用本领域技术人员已知的方法，其可在采用 的反应条件下使用而不影响分子的其他部分（US2008/0269523、US7196219B2、Brown，H. C. ；Cole, T. E. Organometallics 1983, 2，1316-1319, Seaman，I et al. J. Am. Chem. Soc. 1931，53, 711-723.) 〇
[0208] 如果需要，反应可在干燥的惰性气体诸如氮气或氩气下进行。
[0209] 如果需要，通过用醇酯化，式（I)的硼酸衍生物可直接由反应混合物转化为式（I) 的相应的酯。典型地，式（I)的硼酸酯通过使式（I)的硼酸与选自频哪醇、1，2-乙二醇和 1，4- 丁二醇的醇在7. 0和8. 5的pH反应来制备。
[0210] 硼酸（I)和相应的酯可通过常规纯化技术来分离，诸如沉淀和结晶。在本发明的 一个实施方案中，其通过在非极性溶剂中结晶来分离。适当的非极性溶剂