e) "和"至少一种（at least one) "在本申请中可互 换使用。
[0294] 如本说明书所用，无论在过渡性短语中还是权利要求主体中，术语"包括"和"包 含"应当被解释为具有开放式结尾的含义。即，该术语应当被解释为与短语"至少具有"或 "至少包括"同义。当在方法的情况中使用时，术语"包括"是指该方法至少包括所述步骤， 但可能包括另外的步骤。当在化合物或组合物的情况中使用时，术语"包含"是指该化合物 或组合物至少包含所述特征或组分，但可能包含其它特征或组分。
[0295] 如本申请所用，除非明确表明，否则词语"或"以"和/或"中的"包括"意思而不是 "任一 /或"中的"排他"意思使用。
[0296] 本申请所用的术语"独立地"表示无论同一化合物内具有相同或不同定义的变量 存在或不存在，变量可应用于任一种情况。因此，在R"出现两次且定义为"独立地为碳或 氮"的化合物中，两个R"均可为碳、两个R"均可为氮或者一个R"可为碳而另一个为氮。
[0297] "极性非质子性有机溶剂"包括临界（borderline)极性非质子性有机溶剂，且是指 可接受氢键的有机溶剂不具有酸性氢中心且溶解有机盐。极性非质子性有机溶剂对于涉及 强碱的反应而言通常是必要的。所述极性非质子性溶剂的实例为二甘醇二甲醚、乙酸正丁 酯、1，4-二噁烧、DMF和DMS0。临界极性非质子性有机溶剂的实例为THF、二氯甲烧和乙酸 乙酯。
[0298] 术语"大网状的"聚合树脂是指该树脂由两个连续的相制成，即连续的孔相和 连续的凝胶聚合相。聚合相在结构上由小的球状微凝胶颗粒组成，该颗粒团聚在一起， 形成簇，其继而在接口处固定在一起并且形成连接孔。表面区域由胶连在一起成簇的微 凝胶的暴露表面产生。大网状离子交换树脂可制备成具有不同的表面积，其范围为7至 1500m 2/g，且所具有的平均孔直径范围为50至1，000, 000A。实例为Amberlyst?iroRY和 Amberlyst?15ffET〇
[0299] 除非另有定义，否则本申请所用的技术和科学术语具有本发明所述领域的技术人 员通常理解的含义。本申请提及了本领域技术人员已知的多种方法学和物料。描述药理 学一般原理的标准参考工具书包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics, IOthEd. ,McGraw Hill Companies Inc. ,New York(2001)。在实施本发明中， 可利用任何本领域技术人员已知的适宜的物料和/或方法。然而，本申请描述了优选的物 料和方法。除非另有说明，否则下文说明书和实施例中提及的物料、试剂等可以从商业来源 获得。
[0300] 本发明化合物也可以不同的互变异构形式存在，且所有所述形式涵盖在本发明范 围内。术语〃互变异构体〃或〃互变异构形式〃是指具有不同能量的可通过低能皇相互转 化的结构异构体。例如，质子互变异构体（也称为质子转移互变异构体）包括通过质子迀 移来进行的相互转化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的相互转化。 [0301] 用于制备2-氨基-嘧啶-5-硼酸的方法的起始物质和试剂通常可由商业来 源获得或可使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备（例如通过通常描述于Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis,v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967_1999ed.)， 或 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4,AufI. ed.Springer-Verlag, Berlin,包括附录（也可经Beilstein线上数据库获得）的方法制 备）。
[0302] 在本发明的一个实施方案中，式I化合物用于制备式（VII)化合物
[0304] 其中
[0305] X 为 0 或 S ;
[0307] m 为 0 或 1 ;
[0308] R7和R8与它们所连接的N原子一起形成选自以下的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、噁唑烷酮基、吗啉基和硫吗啉基，所述基团任选取代有-c( = Y)R9;
[0309] Y 为 0 或 S ;
[0310] R9为任选被OH取代的-C丨12烷基。
[0311] 在本发明的一个实施方案中，使用上述方法，其中式I化合物用于Suzuki偶联反 应以制备式VII化合物
[0313] 其中
[0314] X 为 0 或 S;
[0316] m为0或 1;
[0317] R7和R8与它们所连接的N原子一起形成选自以下的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、噁唑烷酮基、吗啉基和硫吗啉基，所述基团任选取代有-c( = Y)R9;
[0318] Y 为 0 或 S;
[0319] R9为任选被OH取代的-C丨12烷基。
[0320] 所述Suzuki偶联反应披露于例如WO 2014/056955中。
[0321] 在说明书和权利要求中使用下述缩写：
[0322] THF 四氢呋喃
[0323] DMA 二甲基胺
[0324] DMF 二甲基甲酰胺
[0325] MTBE 甲基叔丁醚
[0326] iprop 异丙基 实施例
[0327] 方案 1
[0330] 方案1概述了本发明方法的一个实例。
[0331] 氨基保护的化合物通过如下制备：使二烷基缩酮（缩醛）衍生物与2-氨基-5-卤 代-啼啶化合物在固定的酸性催化剂如Amberlyst?lf5DRY的存在下反应。卤素（Hal)通常 为Br。使经保护的亚胺化合物与硼酸酯和金属化试剂反应。典型地，烷基锂化合物诸如正 丁基锂在所述金属化中使用。所使用的硼酸酯通常为硼酸三异丙酯。
[0332] 下述方案，即方案2-9进一步示例说明了合成式（I)的2-氨基-嘧啶-5-硼酸嘧 啶的方法学、化学反应、方法以及某些中间体和试剂。
[0333] 方案 2
[0335] 通式（IV)的氨基保护的化合物通过如下制备：使式（II)的二烷基缩酮（缩醛） 衍生物与式（III)的2-氨基-5-卤代-嘧啶化合物在酸催化剂如对甲苯磺酸一水合物的 存在下反应。卤素（Hal)通常为Br。
[0336] 方案 3
[0337]
[0338] 式（II)的二烷基缩酮（缩醛）化合物通常在反应混合物中如下原位制备：使式 (IIa)的二苯甲酮化合物与原甲酸三烷基酯在酸催化剂的存在下制备。通常，原甲酸三甲酯 在对甲苯磺酸一水合物的存在下使用。典型地，卤素（Hal)为Br。典型地，第一个反应步骤 在甲醇中进行且第二个反应步骤在1，4-二噁烷中进行。
[0339] 方案 4
[0341] 式（IV)的经保护的亚胺化合物可以两步反应制备。在步骤1中，使式（IIa)的 二苯甲酮化合物与原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸一水合物的存在下在甲醇中反应，形成二 烷基缩酮（缩醛）（II)。在步骤2中，使式（II)的二烷基缩酮（缩醛）化合物与2-氨 基-5-溴-嘧啶在1，4-二噁烷中反应。
[0342]方案 5
[0344] 使式（IV)的经保护的亚胺化合物与硼酸酯（V)和金属化试剂反应。典型地，在所 述金属化中使用烷基锂化合物诸如正丁基锂。所使用的硼酸酯（V)通常为硼酸三异丙酯。 前面提及的反应在至少两种有机溶剂的混合物中进行。典型地，使用THF和甲苯的混合物。 THF和甲苯的典型比的范围为0.3-0. 6。反应的温度的范围通常为-50°C至-100°C。典型 地，在金属化试剂之前将硼酸酯（V)加至反应混合物中。
[0345] 方案 6
[0347] 使式（IV)的经保护的亚胺化合物与作为金属化试剂的正丁基锂反应。典型地，金 属化试剂在式（V)的硼酸三异丙酯之后加入。该转化在THF和甲苯的混合物中进行。THF 和甲苯的典型比的范围为〇. 3-0. 6。反应混合物的温度的范围通常为-50°C至-100°C，典型 地-90。。。
[0348] 方案 7
[0350] 将式（VI)的经保护的亚胺化合物水解，形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸（I)。在该步 骤中，保护基团和硼酸酯基团典型地使用含水硫酸或盐酸通过水解断裂。
[0351] 方案 8
[0352]
[0353] 使式（IV)的经保护的亚胺化合物与作为金属化试剂的烷基锂反应。该转化在至 少两种有机溶剂的混合物中进行。典型地，在金属化试剂之前将硼酸酯加至反应混合物 中，形成式（VI)的经保护的硼酸甲酯。该转化通常在THF和甲苯的混合物中进行。THF和 甲苯的典型比的范围为0. 3-0. 6。反应混合物的温度范围典型地为-50°C至-100°C，典型 地-90°C。典型地，在水解为式（I)化合物之前式（VI)化合物并未被分离。将式（VI)的经 保护的亚胺化合物水解，形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸（I)。在该步骤中，保护基团和硼酸酯 基团典型地使用含水硫酸或盐酸通过水解断裂。
[0354] 方案 9
[0356] 使式（IV)的经保护的亚胺化合物与作为金属化试剂的正丁基锂反应。金属化试 剂通常在式（V)的硼酸三异丙酯之后加至反应混合物中。该转化在至少两种有机溶剂的混 合物中进行。该转化THF和甲苯的混合物中进行。THF和甲苯的典型比的范围为0.3-0. 6。 反应混合物的温度范围通常为-50°C至-100°C，典型地-90°C。典型地，式（VI)化合物在 水解为式（I)化合物之前并未被分离。将式（VI)的经保护的亚胺化合物水解，形成2-氨 基-嘧啶-5-硼酸（I)。在该步骤中，保护基团和硼酸酯基团典型地使用含水硫酸或盐酸通 过水解断裂。
[0357] 实施例1
[0358] 二苯亚甲基-(5-溴-嘧啶-2-基）_胺
[0360] 在带有蒸馏设备的干净、干燥的夹套反应器（处于惰性状态）中，在室温加入200g 2-氨基-5-溴-啼啶和5. 43g经洗涤的Amberlyst?15 (H+形式）并混悬于751g乙酸正丁 酯中。打开搅拌器，约300rpm的转速。使氮气流鼓泡经导气管通过混合物。在适当的玻璃 容器中，将294g二甲氧基二苯基甲烷溶于2253g乙酸正丁酯中。将溶液转移至贮存容器中。 调节夹套温度以保持反应器的内部温度为114-120°C。随后，开始加入先前制备的溶液。加 入过程约5至6小时。内部温度应当保持在114°C至120°C之间。收集馏出物。加入完成 后，将该批次物质在给定温度搅拌并收集馏出物直到达到完全转化。产物：前体比>99:1。 收集总计731g馏出物。将内部温度调节为75至85°C。此时将所得的薄混悬液经抛光过滤 柱转移至第二个干燥、干净的反应器（其处于惰性状态）以除去催化剂残留物。获得澄清 的黄色溶液，其中温度保持在75°C。将反应容器用乙酸正丁酯净化且在目视操作下，将溶液 重新转移至其中。随后，温度降低至60至70°C，此时发生产物结晶。采用真空（约130毫 巴）且收集总计1530g的第二份馏出物。得到粗的晶状混悬液。将容器用氮气换气并将该 批次物质冷却至室温（18-22°C )。继续搅拌另外的30分钟，且随后使用标准Porcellaine 过滤器Nutsche将产物滤过。将粗的湿滤饼在盘式干燥器在40-50°C和100至200毫巴干 燥20小时。获得329g黄色、晶状粗产物（相当于85% )。将粗物质加至干净、干燥的惰性 反应器中并加入3600g甲苯。将混合物在25至30°C的温度搅拌90至120分钟直到形成薄 的混悬液。使用具有碳黑的柱将其滤过至另一个干燥