用于制备硼酸中间体的方法
【专利说明】用于制备硼酸中间体的方法
[0001] 本发明涉及用于制备式（I)的2-氨基-嘧啶-5-硼酸或其盐或酯的改进的方法
[0002]
[0003] 2-氨基-嘧啶-5-硼酸为在制备用于治疗肿瘤疾病的纯的活性药物成分（APIs) 中重要的构造块，如在W02008/070740中所述。
[0004] 硼酸在有机化学中广泛地用作化学构造块和中间体，主要用于Suzuki偶联。 Suzuki偶联为有机硼酸和卤化物之间的钯催化的交叉偶联（N. Miyaura, Tyanagi and A. Suzuki, Synth. Commun.，1981，11，513 ;Wikipedia)。三氟甲磺酸芳基酯也为有效的偶联 配偶体（T. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)。部分由于所述硼酸 的便于制备、高稳定性和低毒性，目前存在对应用所述硼酸以及它们在Suzuki偶联中的用 途的广泛兴趣。
[0005] 有机芳基硼酸和杂芳基硼酸以及它们的衍生物可通过不同合成途径获得：二（频 哪醇合）二硼（B 2Pin2)与芳基卤和乙烯基卤的交叉偶联（Miyaura硼化反应），或芳基锂 或芳基镁化合物与硼酸三烷基酯的转化以及随后的酸水解（T. Leermann，F. R. Leroux，F. Colobert，Org. Lett.，2011，13, 4479-4481)。
[0006] 用于制备有机芳基硼酸和杂芳基硼酸的上述合成方法具有某些主要与存在一些 不适于所采用的反应条件的官能团相关的限制。因此，例如，氨基的存在影响有机金属化合 物的形成。该影响可在理论上使用大量试剂来克服，而具有对方法和反应后处理中的开支 的不利影响。
[0007] 应用若干另外的合成策略以使用不同的氨基保护基团制备氨基芳基硼酸和氨基 杂芳基硼酸以及其硼酸酯。
[0008] 中国专利申请CN102367260A描述了使用溴杂芳基胺化合物的一缩二碳酸二叔丁 酯衍生物（t-BOC衍生物）的可能性。
[0009] 中国专利申请CN102399235描述了在经2-氨基-嘧啶-5-硼酸制备2-氨基-5-嘧 啶-硼酸频哪醇酯中使用一缩二碳酸二叔丁酯衍生物（t-B0C衍生物）。
[0010] 此外，文献中还描述了可以使用作为替代方法的对氨基的保护，如N，N-二苄基衍 生物，其为可由氢化移去的官能团（US7196219B2)，或在潮湿下不稳定的N，N-三甲基甲硅 烷基衍生物（Tetrahedron Letters, 44 (42) ,7719-7722 ;2003) 〇
[0011] 这些合成方法的按比例放大具有某些重要的缺陷，这是因为所用化合物是极具毒 性的、易燃的、在潮湿下不稳定的且难于控制。
[0012] US2008/0269523描述了制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸，其中任选取代的氨 基芳基或氨基杂芳基化合物在氮位置通过与羰基化合物缩合以及随后与适当的硼化合物 反应而被保护为亚胺衍生物，由此在再处理以及移去保护基团后，获得其相应的硼酸、硼酸 酐及硼酸酯。具体地，对于某些氨基芳基或氨基杂芳基化合物而言，制备中间体亚胺衍生物 是不可能的或仅在某种程度上可能，这是由于氨基的低反应性、所述前体分子的溶解性问 题以及中间体亚胺衍生物在反应条件（例如存在水）下的低稳定性。这对于溴杂芳基胺化 合物诸如2-氨基-5-溴嘧啶而言更是如此，例如当反应在甲苯中进行时。此外，亚胺衍生 物转化为最终的氨基芳基或氨基杂芳基硼酸的产率是非常低的。在按比例放大反应的情况 下，反应的总产率是特别低的，且反应时间是非常长的。在某些情况下，该方法显示出可再 现性问题。
[0013] 本发明的目标是用于制备2-氨基-嘧啶-5-硼酸的改进的方法，其通过使用安 全、无毒性且易于控制的反应物而克服了氨基的低反应性问题、前体分子的溶解性问题、中 间体亚胺衍生物的稳定性问题以及亚胺衍生物转化为最终的氨基芳基或氨基杂芳基硼酸 的低产率的问题。
[0014] 如下更详细地描述本发明。
[0015] 本发明涉及用于制备式（I)化合物或其盐或酯的方法
[0016]
[0017] 特征在于其包括以下步骤：
[0018] a)将式（II)化合物加至式（III)化合物和固定的酸性催化剂在沸点高于100°C 的极性非质子性有机溶剂中的溶液中，形成式（IV)化合物，
[0019] 所述式（II)化合物为
[0020]
[0021] 其中R1和R 2各自独立为C16烷基，
[0022] 所述式（III)化合物为
[0023]
[0024] 其中 Hal 为 F、Cl、Br 或 I，
[0025] 所述式（IV)化合物为
[0026]
[0027] b)使式（IV)化合物和式（V)化合物的混合物与金属化试剂在极性非质子性有机 溶剂中在_90°C至_95°C的温度反应，得到式（VI)化合物，
[0028] 所述式（V)化合物为
[0029]
[0030] 其中R3、R4和R 5各自独立为C i 6烷基，
[0031] 所述式（VI)化合物为
[0032]
[0033] 和
[0034] c)将式（VI)化合物水解，生成式⑴化合物或其盐或酯
[0035]
[0036] 在步骤a)中，通过与式（II)的高反应性缩酮（缩醛）化合物缩合对式（III)的 2-氨基-5-卤素-嘧啶进行保护。通过引入保护基团并形成式（IV)的亚氨基化合物，胺官 能团在随后的金属化步骤中无法被去质子化。
[0037] 在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂具有高于IKTC 的沸点。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的沸点为 110°C - 180°C。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的 沸点为120°C _130°C。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂 所具有的沸点为125°C _129°C。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性 有机溶剂所具有的沸点为126-128°C。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质 子性有机溶剂所具有的沸点为127 °C。
[0038] 在一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂为乙酸正丁酯。通过使用 乙酸正丁酯作为溶剂，令人惊讶的是，前体分子的降解显著减少并且反应可更好地被控制。
[0039] 在一个实施方案中，步骤b)中的极性非质子性有机溶剂为THF。
[0040] 在一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂为乙酸正丁酯并且步骤 b)中的极性非质子性有机溶剂为THF。
[0041] 在本发明的一个实施方案中，R1和R2为甲基。
[0042] 在本发明的一个实施方案中，Hal为Br或I。
[0043] 在本发明的一个实施方案中，Hal为Br。
[0044] 在本发明的一个实施方案中，R3、R4和R5为异丙基。
[0045] 在本发明的一个实施方案中，固定的酸性催化剂为固体聚合树脂。
[0046] 在本发明的一个实施方案中，固体聚合树脂为固体、大网状聚合树脂。
[0047] 在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合树脂为固体、大网状聚合离子交换 树脂。
[0048] 在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合离子交换树脂为固体的、强酸性 的、大网状聚合离子交换树脂。
[0049] 在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合离子交换树脂为固体的、强酸性 的、磺酸的、大网状聚合离子交换树脂。
[0050] 在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合树脂为固体的、强酸性的、磺酸的、 大网状聚合树脂。
[0051 ] 在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合离子交换树脂基于交 联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
[0052] 在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合树脂基于交联苯乙 烯-二乙烯基苯共聚物。
[0053] 在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、磺酸的、大网状聚合离子交换树 脂基于交联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
[0054] 在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、磺酸的、大网状聚合树脂基于交 联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
[0055] 在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合离子交换树脂为 Amberlyst?。
[0056] 在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合树脂为Amberlyst?。
[0057] 在本发明的一个实施方案中，Amberlyst?为H+形式。
[0058] 在本发明的一个实施方案中，Amberlyst?为Amberlyst ?15WET或 Amb er I y s t? I f5DRY。
[0059] 在本发明的一个实施方案中，Amberlyst?为Amberlyst ?15WET。
[0060] 在本发明的一个实施方案中，Amberlyst?为Amberlyst ?lf5DRY。
[0061] 在本发明的一个实施方案中，Amberlyst?为Amberlyst ?lf5DRY(H+形式）。
[0062] 令人惊讶的是，通过使用所述固定的酸性催化剂，离析物的降解显著减少。
[0063] 在本发明的一个实施方案中，在使用前将固定的酸性催化剂用乙酸正丁酯洗涤一 次或若干次。
[0064] 在本发明的一个实施方案中，在使用前将固定的酸性催化剂用煮沸的乙酸正丁酯 洗涤一次或若干次。
[0065] 在本发明的一个实施方案中，在使用前将Amberlyst?用乙酸正丁酯洗涤一次或 若干次。
[0066] 在本发明的一个实施方案中，在使用前将Amberlyst?用煮沸的乙酸正丁酯洗涤 一次或若干次。
[0067] 在本发明的一个实施方案中，在使用前将Amberlyst?lf5DRY用煮沸的乙酸正丁酯 洗涤一次或若干次。
[0068] 在本发明的一个实施方案中，在使用前将Amberlyst?15WET用煮沸的乙酸正丁酯 洗涤一次或若干次。
[0069] 在本发明的一个实施方案中，将式（II)化合物溶于乙酸正丁酯。加入试剂可使用 栗投递系统进行。在一个实施方案中，在使用前将式（II)化合物和乙酸正丁酯的混合物搅 拌至少1小时以得到均匀的溶液。
[0070] 在本发明的一个实施方案中，式（II)化合物与式（III)化合物的反应在IKTC至 120°C的温度进行。在本发明的一个实施方案中，式（II)化合物与式（III)化合物的反应 在114-120°c的温度以控制方式进行。
[0071] 在本发明的一个实施方案中，将馏出物（主要为甲醇）由上述反应混合物中移去 以增加产率。
[0072] 式（II)的二烷基缩酮衍生物可根据本领域熟知的方法获得，例如描述于Greene T. ff. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition 中的方法， 或可由商业来源购得。
[0073] 令人惊讶的是，在采用的反应条件下，式（IV)的中间体亚胺衍生物非常稳定。
[0074] 在本发明的一个实施方案中，式（IV)化合物可通过使用本领域技术