72] 使用满旋混合器和刮勺将利福昔明（0. 1004g)溶解在乙醇（340μ〇中。获得深红 色溶液并在5分钟后产生澄红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施WXRTO分析。 运种样品在第一次分析时为ζ并在再分析时为晶型η。
[0273] 在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品（晶型η)。使用满旋混合器和刮勺 将利福昔明（0.l〇〇4g)溶解在乙醇（340μL)中。获得深红色溶液并在5分钟后产生澄红色 沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施WXRTO分析。第一次分析时为晶型Zeta，再分 析时为晶型η。在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品。
[0274] 利福昔明晶型Β的制备方法 在摇振和声处理下将利福昔明（268mg)与乙醇（ImL)和水（ImL)合并。该样品在热板 上加热（设定溫度68°C)W产生清澈的澄色溶液。停止加热并使管瓶在热板上冷却至环境 溫度。在3天后，将小部分固体和溶液装入1mm玻璃毛细管中，施WXRTO分析。
[027引在摇振和声处理下将利福昔明（268mg)与乙醇（1血）和水（1血）合并。该样品在 热板上加热（设定溫度68Γ)W产生清澈的澄色溶液。停止加热并使管瓶在热板上冷却至 环境溫度。在3天后，将小部分固体和溶液装入1mm玻璃毛细管中，施WXRTO分析。通过 溶剂谨析从剩余样品中收集固体。将固体风干。通过XRPD、DSC和TGA分析表现出双折射 和消光的澄色叶片状物。
[0276] 利福昔明在振动器底座上在环境溫度下制浆2天。将一部分在溶液中的样品装入 毛细管中W通过XRPD分析。
[0277] 将利福昔明（201mg)合并溶解在乙醇（2mL)中。该样品在热板上加热(仪器设定 点85°C)W产生清澈的澄色溶液。加入水（2.OmL)并将该溶液加热另外5分钟(近似时间）。 该清澈溶液W5°C/小时从大约80冷却至20°C。在一天后，观察到表现出双折射和消光的 大澄色叶片状物并通过XRTO湿分析样品。也对该样品施W单晶结构测定。
[027引从在溶液中的单晶结构分析中回收利福昔明。将小部分固体和溶液装在毛细管中W供XRro分析。
[0279] 将利福昔明（llOmg)与乙醇（4. 0血）合并并在热板上加热(仪器设定点80°C)。该 清澈溶液经0. 2μm尼龙过滤器过滤。将滤液加热(仪器设定点80°C)并逐滴加入水（6. 0毫 升）W产生轻微浑浊的溶液。停止加热并使样品留在热板上。将一部分样品和溶剂置于毛 细管中W通过XRPD分析。
[0280] 将利福昔明（501mg)与乙醇（1. 3血）合并并在热板上加热(仪器设定点75°C)。获 得清澈溶液。加入水（0. 5mL)并将该溶液在热板上加热大约5分钟(仪器设定点75°C)。停 止加热并将样品W3°C/分钟从70冷却至20°C(仪器设定点）。在3天后，将小部分固体 和溶液装入毛细管中W供XRTO分析。
[0281] 将利福昔明（1. 1209g)均匀铺在陪替氏培养皿（petridish)中。将该陪替氏培养 皿置于含有饱和盐溶液的广口瓶中W保持84%的相对湿度。在2天后，从室中取出固体并 置于管瓶中。在12天后通过XRTO分析样品。
[0282] 晶型B: 利福昔明（〇.〇266g)在声处理下与庚烧（20. 0血）合并。样品在定轨振荡器（150巧m) 上在环境溫度下制浆。在3天后，注意到样品完全干燥并含有表现出与碎玻璃类似的形态 的固体。没有观察到双折射。通过XRTO分析样品。
[028引利福昔明（0. 0266g份额）在声处理下与庚烧（20.OmL)合并。样品在定轨振荡器 (150rpm)上在环境溫度下制浆。在3天后，注意到样品完全干燥并含有表现出与碎玻璃类 似的形态的固体。没有观察到双折射。通过XRTO分析样品。
[0284] 利福昔明（0.0288g)在声处理下与丙酬/水（1/1v/v，6.0血)合并W产生清澈溶 液。该溶液经0. 2μm过滤器过滤到干净管瓶中。该管瓶保持无盖并使溶剂在环境条件下 蒸发。4天后，通过真空过滤收集澄色的双折射不规则片晶并在减压下干燥大约3分钟。
[0285] 利福昔明（0.0288g)在声处理下与丙酬/水（1/1v/v，6.0mL)合并W产生清澈溶 液。该溶液经0. 2μm过滤器过滤到干净管瓶中。该管瓶保持无盖并使溶剂在环境条件下 蒸发。4天后，通过真空过滤收集澄色的双折射不规则片晶并在减压下干燥大约3分钟。
[0286] 将利福昔明（0. 5351g)转移到含有IPA(2. 97血)和水（30μ〇的管瓶中W产生粘 糊。盖上管瓶并储存在环境溫度下。在1天后注意到表现出部分双折射的微小澄色粒子。 通过真空过滤收集固体，在减压下风干大约3分钟并转移到干净管瓶中。通过XRTO分析样 品D
[0287] 将利福昔明（0. 5281g)转移到含有ΙΡΑ(2. 91血)和水（90化）的管瓶中W产生粘 糊。盖上管瓶并储存在环境溫度下。在1天后注意到表现出部分双折射的微小澄色粒子。 通过真空过滤收集固体，在减压下风干大约7分钟并转移到干净管瓶中。通过XRTO分析样 品。
[028引仪器参数 除非参数中另行规定，所有分析都在环境溫度下进行。
[0289] X-射线粉末衍射狂RPD) Inel 使用InelXRG-3000X-射线粉末衍射计用化Κα福射进行X-射线粉末衍射分析。InelXRG-3000 衍射计配有具有120° 的2 目范围的CPS(CurvedPositionSensitive)检 测器。使用化-Κα福射在大约4° 2 0开始WO. 03" 2 0分辨率收集实时数据。将管电压 和安培数分别设定为40kV和30mA。单色仪狭缝设定为5mmX160 显示2. 5-40。 2 0的图案。通过将样品装入薄壁玻璃毛细管中，使样品准备用于分析。将各毛细管安装到 测角仪头上，其是机动的W允许毛细管在数据采集过程中旋转。样品分析5分钟。使用娃 参考标样进行仪器校准。
[0290] 热分析 差示扫描量热法（DSC) 使用ΤΑInstruments差示扫描量热计2920进行差示扫描量热法值SC)。将样品放入 侣DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在25Γ 下平衡并在氮气吹扫下Wl〇°C/min的速率加热至350°C的最终溫度。使用铜金属作为校 准标样。报道的溫度位于过渡最大值。
[02W] 使用ΤΑInstrumentsQ2000差示扫描量热计进行DSC。使用NIST可示踪铜金属 进行溫度校准。将样品放入侣DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，并将盖子压接。 将称重的压接侣盘放在该池的基准侧上。将样品池在25°C下平衡并在氮气吹扫下W10°C/ 分钟的速率加热至25(TC的最终溫度。报道的溫度位于过渡最大值。
[029引热解重量灯G)分析 使用TAInstruments2950热解重量分析仪进行热解重量（TG)分析。将各样品放在 侣样品盘中并插入TG炉中。该炉直接从环境溫度启动，然后在氮气下W10°C/min的速率 加热至350°C的最终溫度。使用Nickel和Alumel?作为校准标样。
[0293] 动态蒸气吸附值VS) 在VTISGA-100VaporSo巧tionAnalyzer上收集动态蒸气吸附（DV巧数据。使用 化C1和PVP作为校准标样。样品在分析前不干燥。在氮气吹扫下在5至95%RH的范围内 W10%RH增量收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准为在5分钟内小于0.0100%重 量变化，最大平衡时间为3小时。不针对样品的初始湿含量校正数据。
[0294] 溶液1D1HNMR能谱法 用VarianUN口YIN0VA-400能谱仪采集溶液NMR能谱。通过将大约4-8mg溶解在丙 酬-d6或甲醇-d4中制备样品。数据采集参数显示在此报告的数据章节中的能谱的第一曲 线图中。
[029引红外光谱学（IR) 在配有Ever-GlomicVfarIR源、扩展范围漠化钟（邸r)分束器和気化硫酸Ξ甘肤 值TG巧检测器的Ma即a-IR860?傅立叶变换红外（FT-IR)分光光度计（ThermoNicolet) 上采集红外光谱。使用NISTSRM192化（聚苯乙締）进行波长验证。使用错（Ge)晶体的 衰减全反射比（ATR)配件（Thunderdome?,ThermoSpectra-Tech)用于数据采集。各光 谱代表在4cm-1的光谱分辨率下收集的256个合加扫描。用干净的Ge晶体采集背景数据 集。通过取运两个数据集的相互比率，获得Log1/R巧=反射比）光谱。
[0296] 热台显微术 使用安装在配有SPOT Insi曲t?彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热 台（型号FTIR 600)进行热台显微术。使用USP烙点标样进行溫度校准。相机白平衡。将 样品置于盖玻片上并在样品上放置第二盖玻片。在加热该台时，使用带有正交偏光镜或没 有顶部偏振器，和一阶红补偿器的20X 0.40N.A.物镜目测各样品。使用SPOT Advance 软件（V.4. 5. 9)捕捉图像。
[0297] XRPD数据和索引结果 Topas精修法用于测定各测量XRTO数据文件的DP值。
[029引Topas W混合物加晶胞精修模式而非普通化etveld模式运行。在运种限制精修模 式中，初精修流程用于评估受分析的数据文件所代表的相组成。许多测得的XRTO数据集代 表各种利福昔明相的混合物，去除它们W便分析纯相。
[0299] 对于被判断为代表纯相的剩余数据集而言，使Topas中的相应相位模型的晶胞参 数与角偏差和样品位移参数一起改变。由与测得数据的最佳拟合得出的晶胞参数用于测定 与数据集对应的DP(无量纲产品）值。
[0300] Topas相位模型 Topas是具有XRPD图拟合能力的化etveld精修包。Topas可建模的各结晶相（晶型） 必须首先使用CIF文件作为有效晶体结构加载。使用该相的测得参考图样和近似的起始结 构测定各晶型的有效晶体结构。对具有单晶结构的晶型而言，使用与那些晶体结构对应的 CIF文件作为起始结构(通常在低溫下测定单晶结构，运要求晶胞精修W正确描述在环境条 件下测得的粉末图样)。对没有已知晶体结构的晶型而言，由最匹配的已知结构和对粉末图 样的指数解推导近似的起始结构。使用DicvolV4.0进行索引。一些XRTO参考图样由于 缺乏定义明确的独立衍射峰而没有产生指数解。对运些图样而言，需要已知晶体结构的广 泛精修才能实现合理的有效晶体结构。
[0301] 有效晶体结构不是对晶型的实际晶体结构的解，而是提供与该晶型的测得XRPD 参考图样的良好拟合的结构模型。
[0302] Topas混合物精修 最初被归为可能代表纯相材料的许多XRTO数据集实际代表混合物。为了分离仅纯相 数据集用于后继DP分析，Topas最初用代表潜在混合物的全体有效晶体结构构造。在第一 精修流程中，仅精修独立相的浓度巧日一些通用比例因子（generalscaleactor))。如果与 测得数据的所得最佳拟合得出< 70%的主相份额，从纯相簇中淘汰该数据并标记为可能代 表混合物。
[0303] Topas晶胞精修 在Topas中使用相应有效晶体结构的晶胞精修建模代表纯相材料的XRTO数据集。与 晶胞参数（a、b、c、α、β、丫）一起，精修仪器偏移参数和样品位移参数。所得最佳拟合晶 胞作为INP文件输出。
[0304] 将一种多晶型物与另一晶型区分的晶型I、I-化y、ζ和B的特征峰显示在下表 _中。通过评估与化合物的所有其它已知晶型相比哪些峰在化合物的一种晶型中存在于 ±0.15" 2Θ内，测定特征峰。一些晶型没有表现出特征峰，但在与其它峰结合时，峰集将该 晶型与其它晶型区分。
[0305] 下面显示存在本文所述的晶型的峰列表的表。少于如上所列的所述峰识别运些晶 型。2 - 10个峰的所选峰集合可识别特定晶型。
[0306] 表1:利福昔明的各晶型的特征XRPD峰和峰集
a. 对照除iota化y(prime)外的所有相在+/- 0.15° 2Θ匹配窗下的独特峰丛 b. 双重峰1) 1+3和2) 3+6 C.Ξ重峰-无 d.Iota化y有别于Iota' s'但需要+/- 0. 1的较窄误差窗口 表3.Iota化/的峰列表
a.对照除iota化y外的所有相在+/- 0. 15° 2Θ匹配窗下的独特峰丛 b. 双重峰-无 C.Ξ重峰 1) 1 巧+6 和 2) 1+3+6 和 3) 2+4+6d.Iota's化y'有别于Iota's化y，具有+/-误差窗口 表4.Iota的峰列表
a. 对照所有相在+/- 0. 15° 2θ匹配窗下的独特峰丛 ' b. 双重峰-无 C.Ξ重峰 1) 1 巧+4 和 2) 1 巧+6 和 3) 2+4巧和 4) 2+4+6 表5.Zeta的峰列表
a. 对照所有相在+/- 0.15° 2Θ匹配窗下的独特峰丛 b. 双重峰1) 1+2 C.Ξ重峰 1) 2+3+4 d.与专利晶型（α,β,δ, 丫，ε)匹配-无重叠 表6.晶型Β的峰列表
a. 对照所有相在+/- 0.15° 2Θ匹配窗下的独特峰丛 b. 双重峰1) 1+5 C.Ξ重峰 1) 2+3+4 和 2) 1+3+4 和 3) 1+4+6 和 4) 2+3+4 和 5) 2+3巧和 6) 2+4巧 和7) 4巧+6 d.与专利晶型（口，0，δ, 丫，ε)匹配-无重叠 援引并入 本申请通篇引用的所有参考资料、专利、待审专利申请和公开专利的内容特此并入本 文作为参考。
[0307]等同方案 本领域技术人员使用仅常规实验就能识别或能确定本文所述的本发明的具体实施方 案的许多等同方案。下列权利要求意在包含运样的等同方案。
【主权项】
1. 利福昔明多晶型物ζ，其中所述多晶型物ζ表现出具有包括：4. 69、7. 63、12. 52和 13. 87 ;4· 69、7· 63 和 12. 52 ;4· 69、7· 63 和 13. 87 ;4· 69、12· 52 和 13. 87 ;或 7. 63、12· 52 和 13. 87的以° 2Θ(+/- 〇. 20°Θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。2. 利福昔明多晶型物ζ，其包含基本如图4或图15中所示的XRPD图，其中所述XRPD 图中的峰具有+/-0.2Θ的偏差。3. 权利要求1或2的利福昔明多晶型物ζ，其含有少于5重量％的总杂质。4. 权利要求1或2的利福昔明多晶型物ζ，其中所述化合物是至少50%纯，或至少75% 纯，或至少80%纯，或至少90%纯，或至少95%纯，或至少98%纯。5. 药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的利福昔明多晶型物ζ;和可药用载体。
【专利摘要】利福昔明的晶型及其用途。本发明涉及利福昔明多晶型物，其在药物制剂中的用途及使用其的治疗方法。
【IPC分类】C07D498/22
【公开号】CN105254647
【申请号】CN201510545661
【发明人】K.S.古舒尔斯特, D.杨, P.弗拉霍瓦, J.S.斯图尔茨
【申请人】萨利克斯药品有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2011年2月16日
【公告号】CA2790332A1, CN102834398A, EP2536734A1, EP2536734A4, US8486956, US8569326, US9034892, US9273066, US20100174064, US20120316334, US20140141081, US20140179916, US20160200738, WO2011103120A1