一种制备5-氟胞嘧啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备5-氣胞嚼巧的方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 5-氣胞嚼巧在国外作为治疗严重全身性白色含珠菌及隐球菌感染的首选药物，其 对隐藏球菌属、念珠菌属有较高的抗真菌活性，对芽生菌属、分枝芽胞菌属、某些着色真菌 属、曲菌属也有抗菌活性；该药物在低浓度时抑菌，高浓度时具有杀菌作用。作用机制为阻 断真菌核酸合成。真菌对本品易产生耐药性。其化学结构式如下所示：
[0003]
[0004] 现有技术中关于5-氣胞嚼巧的合成路线主要有W下几条：
[0005] 路线1 ;波兰专利化115858B中公开了W5-氣尿嚼巧为起始原料，经过氯代、氨基 化，水解反应生成5-氣胞嚼巧，反应式如下所示：
[0007] 该路线中原料5-氣脈嚼巧在氯代反应时，4-位的居基较难被完全氯代，且由于共 辆效应，直接导致后续的氨化反应很难进行，总收率低。
[000引路线2 ;日本专利JP56095173A中公开了如下的合成路线：
[0009]
[0010] 虽然该路线短，看似工艺简单；但事实上，该路线的起始原料难W获得，价格昂贵， 而且氣代反应条件苛刻，需要在低温下进行；另外，反应选择性较差，副产物多，收率低。
[0011] 路线3 ;德国专利DE3441524A1中公开了如下的合成路线：
[0012]
b.
[0013] 虽然该路线也看似工艺简单，但事实上，该路线的起始原料也难W获得，价格昂 贵，而且氨化反应较难反应完全，收率较低。
[0014] 路线4 ;美国专利US2802005A中公开了如下的合成路线：
[0015]
U
[0016] 虽然该路线也看似工艺简单，但事实上，该路线的起始原料也难W获得，价格昂 贵，而且副产物较多，收率较低。
[0017] 路线5 ;中国药科大学学报，1989 ;20(1) ;35~36中公开了如下的合成路线：
[0019] 虽然该路线W5-氣尿嚼巧的前体2-甲氧基-5-氣尿嚼巧为起始原料，原料价廉 易得；但是，由于氯代反应中采用N，N-二甲基苯胺作为缚酸剂，反应完全后，产品色泽较 差，纯度较低，需采取减压蒸傭方式纯化化合物III，导致操作繁琐；化合物III的氯离子特 别活泼，在氨化反应中，采用氨水体系，极易产生水解副产物，产率较低；另外，在水解反应 时，盐酸加热条件下反应液中易产生双居基的副产物，W致该路线的收率较低，反应难W控 巧[|，也不适合工业化生产要求。
【发明内容】
[0020] 针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备5-氣胞嚼巧的方法，W 满足5-氣胞嚼巧的工业化要求。
[0021] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0022] -种制备5-氣胞嚼巧的方法，包括如下反应：
于，所述方法包括如下步骤： 其特征在 ,
[0024]a)将式IV化合物溶于有机溶剂中，加入H己胺，在40~10(TC滴加H氯氧磯，滴 毕，保温揽拌反应2~10小时，得到式III化合物；
[002引b)将式III化合物加入到氨的有机溶液中，于40~8(TC揽拌反应2~8小时，得 到式II化合物；
[0026]C)将式II化合物加入氯化氨-有机溶液中，于40~8(TC揽拌反应3~15小时， 得到式I化合物。
[0027]作为优选方案，步骤a)中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲焼、己酸己醋、1，2-二 氯己焼、己腊、己二醇二甲離、四氨巧喃、N-甲基化咯焼丽中的一种。
[002引作为优选方案，步骤a)中式IV化合物与H己胺的摩尔比为1:1~1:10 (进一步优 选为1:1~1:1. 5);式IV化合物与H氯氧磯的摩尔比为1:1~1:10 (进一步优选为1:1~ 1:1. 2)。
[0029]作为优选方案，步骤b)中所述的氨的有机溶液选自氨的异丙醇溶液、氨的己醇溶 液、氨的正丙醇溶液、氨的正了醇溶液、氨的四氨巧喃溶液、氨的己腊溶液中的一种。
[0030]作为优选方案，步骤b)中式III化合物与氨的有机溶液的摩尔比为1:1~ 1:10 (进一步优选为1:1~1:5)。
[0031]作为优选方案，步骤C)中的氯化氨-有机溶液选自氯化氨甲醇溶液、氯化氨己醇 溶液、氯化氨异丙醇溶液、氯化氨的正丙醇溶液、氯化氨的正了醇溶液、氯化氨的己酸己醋 溶液、氯化氨的四氨巧喃溶液、氯化氨的己腊溶液中的一种。
[0032]作为优选方案，步骤C)中的式II化合物与氯化氨-有机溶液的摩尔比为1:1~ 1:10(进一步优选为1:1~1:5)。
[0033]与现有技术相比，本发明方法具有安全易操作、不易产生副产物、且反应后处理简 单、收率较高等优点，每步反应的收率均在90%W上，W2-甲氧基-5-氣尿嚼巧计，制备 5-氣胞嚼巧的总摩尔收率在85%W上；尤其是，无需复杂后处理，就可获得HPLC纯度高达 99. 6%的5-氣胞嚼巧。因此，本发明方法可实现低成本、高收率、规模化制备高纯度5-氣 胞嚼巧，具有显著性工业价值。
【具体实施方式】
[0034]下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[0035] 实施例1;式III化合物的制备
[0036]
[0037]将14. 4g式IV化合物加入29血甲苯和15. 2gS己胺中，加热至50~80。滴加 18. 4gH氯氧磯，滴毕，保温揽拌反应5~7小时，降温至室温，加入水，分液，收集有机相，减 压浓缩有机相，即得式III化合物（淡黄色液体）15. 4g，摩尔收率为95. 0%，HPLC纯度为 95. 8%。
[003引实施例2;式II化合物的制备
[0039]
[0040] 将32. 5g式III化合物加入170gl0wt%的氨的异丙醇溶液，加热至40~60°C，揽 拌反应3~5小时，自然降温至室温，过滤，收集固体，用异丙醇洗涂，干燥，即得式II化合 物（类白色固体）27. 2g，摩尔收率为95.0%，HPLC纯度为99.0%。
[00川实施例3 ;式I化合物的制备
[0042]
[0043] 将24.Og式II化合物加入102g30wt%氯化氨甲醇溶液中，加热至40~60°C，揽 拌反应5~7小时，减压浓缩反应液，使浓缩残液降温至室温，加入水（所加体积为残液体 积的2倍），缓慢滴加50wt%的氨氧化钢水溶液，调节反应体系中的抑值至8. 0-8. 5,析 出固体，继续揽拌0. 5小时，过滤，收集固体，用冰水洗涂，干燥，即得式I化合物（白色固 体）20. 6g，摩尔收率为95. 0 %，HPLC纯度为99. 6 %。
[0044] 综上所述可见，本发明方法安全易操作，反应后处理简单，每步反应的收率均在 90%W上，W2-甲氧基-5-氣尿嚼巧计，制备5-氣胞嚼巧的总摩尔收率可达85%W上；尤 其是，无需复杂后处理，就可获得HPLC纯度高达99. 6 %的5-氣胞嚼巧。本发明方法可实现 低成本、高收率、规模化制备高纯度5-氣胞嚼巧，具有显著性工业价值。
[0045] 最后有必要在此指出的是；W上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备5-氟胞嘧啶的方法，包括如下反应：其特征在于， 所述方法包括如下步骤： a) 将式IV化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在40~KKTC滴加三氯氧磷，滴毕，保 温搅拌反应2~10小时，得到式III化合物； b) 将式III化合物加入到氨的有机溶液中，于40~80°C搅拌反应2~8小时，得到式 II化合物； c) 将式II化合物加入氯化氢-有机溶液中，于40~80°C搅拌反应3~15小时，得到 式I化合物。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的有机溶剂选自甲苯、二氯 甲烷、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一 种。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中式IV化合物与三乙胺的摩尔比 为1:1~10:1 ;式IV化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1~1:10。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述的氨的有机溶液选自氨的异 丙醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的正丙醇溶液、氨的正丁醇溶液、氨的四氢呋喃溶液、氨的乙腈 溶液中的一种。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中式III化合物与氨的有机溶液的 摩尔比为1:1~1:10。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中的氯化氢-有机溶液选自氯化氢 甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢的正丙醇溶液、氯化氢的正丁醇溶 液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的乙腈溶液中的一种。7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中的式II化合物与氯化氢-有机 溶液的摩尔比为1:1~1:10。
【专利摘要】本发明公开了一种制备5-氟胞嘧啶的方法，包括如下反应：其特征在于，所述方法包括如下步骤：将式IV化合物溶于有机溶剂中，加入三乙胺，在40～100℃滴加三氯氧磷，滴毕，保温搅拌反应2～10小时，得到式III化合物；将式III化合物加入到氨的有机溶液中，于40～80℃搅拌反应2～8小时，得到式II化合物；将式II化合物加入氯化氢-有机溶液中，于40～80℃搅拌反应3～15小时，得到式I化合物。本发明方法可实现低成本、高收率、规模化制备高纯度5-氟胞嘧啶，具有显著性工业价值。
【IPC分类】C07D239/47
【公开号】CN105272922
【申请号】CN201410250883
【发明人】李金亮, 赵楠, 华嗣恺
【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月6日