一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮 类化合物或其药学上可接受的盐、含有该化合物的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的Y-磷酸基转移到底物特定的 氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，发挥其生理生化功能。蛋白激酶是一类重要的激酶，在信 号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；其二是通过蛋白质 的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。
[0003] 蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号 传导通路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的 人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前 已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶 联受体之后的另一大类重要药物靶标。
[0004] 蛋白激酶大家庭由500多个成员组成，通常可分为蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinasesorPTKs)及丝氨酸-苏氨酸激酶（serine-threoninekinases)两类。 按照激酶在细胞中所处的位置，又可分为受体激酶（receptorkinases)及非受体激酶，又 称细胞内激酶。受体激酶一般属酿氨酸激酶，也称酿氨酸受体激酶（receptortyrosine kinasesorRTKs)，这类受体激酶由细胞膜外部分、跨膜区及细胞质内部分组成，具有催化 活性的激酶部分位于细胞质内。丝氨酸-苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内，属非受体激酶 或称细胞质激酶（cytosolickinases)。
[0005]RTKs家族中的典型代表为生长因子受体（growthfactorreceptors)，至少存在 19个亚家族，以下是几个主要的亚家族：
[0006](a)HER家族酿氨酸受体激酶，包括EGFR(epithelialgrowthfactorreceptor)、 HER2、HER3及HER4。EGFR为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药Tarceva'Tykerb?及单克 隆抗体靶标。
[0007](b)由胰岛素受体（insulinreceptororIR)、像胰岛素的生长因子I型受体 (insulin-likegrowthfactorIreceptororIGF-1R)及与膜岛素受体相关的受体 (insulinreceptor-relatedreceptororIRR)组成。其中的IGF-1R是公认的抗癌革巴标， 但由于它与IR太相似，尤其是细胞内的激酶部分，其氨基酸序列为100%相同，抑制IGF-1R 的活性，通常也会抑制IR的活性。有证据显示IR也是有效的抗癌靶标，但因为抑制IR有 导致血糖升高的风险，IR抑制剂用于抗癌需要找到效益与安全风险的平衡。
[0008] (c)血小板源生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptoror PDGFRs)家族，包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及c-fms。其中c-KIT也是白血病 治疗药物GICev_eCK:的分子靶标，用于治疗胃肠间质瘤。
[0009] (d)血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptors orVEGFRs)家族，包括FLTl(Fms-liketyrosinekinase1 或VEGFR1)、KDR(或VEGFR-2) 及FLT4 (或VEGFR3)。其中的成员为SutentK'和Naxav.a/1的分子靶标。
[0010] (e)成纤维细胞生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptorsorFGFRs) 家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3 及FGFR4 及 7 个配体FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6 及 FGF7。其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。
[0011] (f)MET家族，包括C-Met或称人类肝细胞生长因子受体（humanhepatocyte growthfactorreceptororhHGFR)及RON。其中c_Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演 重要的角色。其作为分子祀标的药物Crizotinib及Cabozantinib已经分别被批准治疗非 小细胞肺癌及甲状腺髓样癌。
[0012] (g)RET家族，RET是⑶NF家族成员的受体，存在RET51、RET43 和RET9isoforms。 其作为分子靶标的药物Cabozantinib已经被批准治疗甲状腺髓样癌。。
[0013] (h)Eph家族是酪氨酸受体激酶中最大的家族，由16个受体（EPHA1、EPHA2、 EPHA3,EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、 EPHB5、EPHB6)和 9 个配体（EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3)组 成。这些成员在动物的发育中起重要作用，有些成员在肿瘤中扮演角色。
[0014] 非受体激酶不存在细胞膜外部分及跨膜区部分，整个激酶处于细胞浆中。现在已 知至少有24种非受体激酶分为11个亚家族，它们是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、 Fps、Fak、Jak及AcK亚家族。其中Src亚家族为最大，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、 Hck、Fgr、AURl、AUR2 及Yrk激酶。更详细的资料见Neet，K. ;Hunter，T.GenestoCells 1996, 1，147-169及该文引用的文献。虽然有几个非受体激酶属酪氨酸激酶，但绝大多数 非受体激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶。其中的几个成员是白血病治疗药物GIeevec"及 Sprycel·?的分子祀标。
[0015] PI3K(Phosphatidylinositide3-kinase)是一类参与多项细胞功能的 脂质激酶家族。这些功能包括细胞生长、增殖、分化、运动性、存活和细胞内运输等 (J.A.Engelman,Nat.Rev.Cancer2009, 9, 550)。PI3K家族根据一级结构、作用及对脂质 底物的特异性分为三种类型：1型、II型及III型。相比于II及III型，目前人们对I型 的了解最完整，I型主要在肿瘤中扮演角色。I型PI3K根据氨基酸序列的相似形进一步分 为IA及IB亚型，IA是包含一个调节亚单位p85(regulatorysubunit)及一个催化亚单位 pllO(catalyticsubunit)的杂二聚分子。调节亚单位p85包括5个变种，其中ρ85α表达 最多。催化亚单位pllO有三个变种，即ρΙΙΟα、ρ11〇β及Ρ110δ，它们分别由基因PIK3CA、 PIK3CB及ΡΙΚ3⑶表达。ΙΒ型ΡΙ3Κ由调节亚单位plOl及催化亚单位ρΙΙΟγ组成，并由 PIK3CAG表达。ρΙΙΟα和Ρ110β在每一个细胞中都有表达，但Ρ110δ主要在白细胞中表 达（C.L.Carpenteretal，J.Biol.Chem. 1990, 265, 19704.S.J.Leeversetal，Curr.Opin. CellBiol. 1999, 11, 219.K.Okkenhaug,Ann.Rev.Immunol. 2013, 31, 675)。
[0016] PI3K接收来自酪氨酸受体激酶、G-蛋白偶联受体（GPCR)及活化的RAS等传来的 信号而被激活，P110于是与磷脂膜发生作用使磷脂酰肌醇中的肌醇PIP2磷酸化产生PIP3。 这一过程激活AKT及下游多种在肿瘤中扮演至关重要角色的蛋白。PIP3的产生及量的多少 被肿瘤抑制蛋白、磷酸酶及PTEN严格控制（I.BranaandL.L.SiuBMCMed. 2012, 10, 161)。
[0017] 许多肿瘤都是由PI3K信号传导路径的失控而引起的。常见的机理为PI3KCA的突 变或基因表达增加、肿瘤抑制蛋白PTEN的缺失、通过酪氨酸受体激酶的高度表达或激活突 变而引起的过度活化等。PI3K-δ抑制剂Idelalisib已经被FDA批准治疗慢性淋巴细胞性 白血病（CLL)、复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤及小淋巴细胞淋巴瘤。
[0018] 除了在肿瘤中的作用，PI3K也在免疫功能中扮演重要角色，PI3K-Y及ΡΙ3Κ_δ 亚型主要在免疫细胞中表达，与多种炎症、自免疫及血液疾病相关。ΡΙ3Κ-Υ及ΡΙ3Κ-δ活 性的阻断将对治疗关节炎、气管炎、红斑狼疮等疾病发挥作用（D.G.WinkleretalChem. Biol. 2013, 20, 1364及该文引用的文献）。
[0019]mTOR是由人MT0R基因编码的一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于PI3K激酶家族。mTOR在细胞生长、增值、运动、存活、蛋白质合成及转录过程中起调节作用（N.Hayand N.Sonenberg，GenesDev. 2004, 18, 1926.)。mTOR是mTORCl及mT0RC2 两种具有不同结构的 复合物的催化亚单元（S.Wullschlegeretal，Cell2006, 124,471·)。几个mTOR抑制剂已 经被批准用于临床治疗癌症（例如，temsirolimus,everolimus等）、抗器官移植排斥（即， rapamycin)等。
[0020] W02005113556A1报道一系列喹唑啉酮作为人PI3K-δ激酶抑制剂。 W02011146882A1报道一系列异喹啉-1-酮作为ΡΙ3Κ激酶抑制剂。W02007084786A1报道一 系列嘧啶类ΡΙ3Κ激酶抑制剂。W02006122806A2报道一系列咪唑并喹啉作为PI3K/mT0R激 酶抑制剂。W02008032162A1报道一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶酮作为PI3K/mT0R激酶抑制 剂。W02008144464A1报道一系列喹啉类化合物作为PI3K/mT0R激酶抑制剂。
[0021] 如上所述，受体激酶及非受体激酶作为抗肿瘤靶标已经在临床上及实际应用中得 到充分的证明，几个抗肿瘤药已经批准上市治疗病人。除了肿瘤治疗以外，抑制受体激酶及 非受体激酶的异常活性还可用于治疗包括但不限于以下疾病：银屑病或称牛皮癣、肝硬化、 糖尿病、气管炎、红斑狼疮、涉及血管新生的疾病、涉及再狭窄的疾病、眼睛疾病、与年龄有 关的黄斑退化、风湿性关节炎及别的炎症、免疫系统疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如 动脉粥样硬化、肾脏疾病等。因此继续研发这些激酶的抑制剂是非常必要的。
【发明内容】
[0022] 本发明的第一目的是提供一种具有蛋白激酶（尤其是PI3K、mT0R等）抑制活性的 含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其在药学上可接受的盐，以及其消旋体或对映 异构体。
[0023] 本发明的第二目的是提供一种含有上述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物 或其在药学上可接受的盐，以及其消旋体或对映异构体的药物组合物。
[0024] 本发明的第三个目的是提供上述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其在 药学上可接受的盐，以及其消旋体或对映异构体在制备治疗因蛋白激酶异常活性引起的疾 病的药物中的应用。
[0025] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0026] -种含磷吡啶并[2, 3_d]嘧啶-7-酮类化合物或其在药学上可接受的盐，该化合 物分子结构式如式α)所示：
[0027]
[0028] 式中，
[0029] Ar为芳基或杂芳基，且Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
[0030] X为C-R1 或N;
[0031] A表示Q6烷基、C= 0或一个共价键，且当A为Q6烷基时，其中的氢可被1-5个 相同或不同的G2取代；
[0032] L表示 0、N-R2、S( = 0)m 或一个共价键；
[0033] J表示Q6烷基或一个共价键，且J中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
[0034] R和R'分别独立地表示Η、0H、卤素、Q6烷基、C3 6环烷基、C312杂脂环基、Q6烷 氧基、c3 6环烷氧基或C3 12杂脂环氧基，且R和R'中的氢可被1-5个相同或不同的G4取代， R和R'还可与相连的磷原子一起形成C3 12杂脂环，所述C3 12杂脂环可另外包含一个或多个 0、~或3( = 0)|11杂原子；
[0035] 其中：
[0036] G\G2、G3及G4分别独立地表示扎-0队-0?3、-(^3、-勵2、卤素、(：16烷基、(：36环烷基、 (：26烯基、(：2(5炔基、〇5芳基、(：5(5杂芳基、(：312杂脂环基、1?3〇-、1?31作-、1^( = 0)|11-、1^4吧（= 0)n-、R5C( = 0)-、R3R4NC( = 0)-、R30C( = 0)-、R5C( = 0)0-、R3R4NC( = 0)0-、R5C( = 0)NR3-、 R3R4NC( = 0)NR6-、R30C( = 0)NR6-、R3S( = 0)nNR6-、R3R4NS( = 0)nNR6-、R3R4NC( = NR7)NR6-、 R3R4NC( = CHN02)NR6-、R3R4NC( = N-CN)NR6-、R3R4NC( = NR7)-、R3S( = 0) ( = NR7)NR6-或 R3R4NS ( = 0) ( = NR7)-；
[0037] R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7分别独立地表示H、Q6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 6环烷 基、C6芳基、C5 6杂芳基或C3 12杂脂环基；当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子 一起形成一个C3 12杂脂环，这个C3 12杂脂环还可另外包含一个或多个0、N或S( = 0) "杂原 子；且R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7中的氢可被1-5个相同或不同的卤素、-CN、-OH、Q6烷基或 C3 6环烷基取代；
[0038] m为 0、1 或 2。
[0039] 其中，优选所述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物的结构如式（la)或（lb) 所示：
[0040]
[0041] 式中所述，
[0042] R1表不氧或G6烷基；
[0043] A表示Q6烷基、C= 0或一个共价键，且当A为Q6烷基时，其中的氢可被1-5个 相同或不同的G2取代；
[0044] L表示0、N-R2或S( = 0)m或一个共价键；
[0045] J表示Q6烷基或一个共价键，且J中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
[0046] nuG^G^G3、!?、!?' 和R2 的定义同上。
[0047] 或所述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物的结构如式（Ic)或（Id)所示：
[0048]
[0049] 式中所述，
[0050] G11 表不氧、卤素、-0CF3、-CF3、-CN、-NMe2、Q6 烷基或Q6 烷氧基；
[0051] L表示 0 或N-R2;
[0052] J表示Q6烷基，且J中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
[0053] RR和R'R'分别独立地表示-0H、卤素、Q6烷基或Q6烷氧基，且RR和R'R'中 的氢可被1-5个相同或不同的G4取代，RR和R'R'还可与相连的磷原子一起形成C3 12杂脂 环，所述C3 12杂脂环还可另外包含一个或多个0、N或S( = 0) "杂原子；
[0054] m、G3、G4和R2的定义同上。
[0055] 又或所述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物的结构如式（Ie)或（If)所 示：
[0056]
[0057] 式中所述，
[0058] G11 表不氧、卤素、-0CF3、-CF3、-CN、-NMe2、Q6 烷基或Q6 烷氧基；
[0059] A表示C= 0或Q6烷基，且当A为Q6烷基时，其中的氢可被1-5个相同或不同 的G2取代；
[0060] L表示 0 或N-R2 ;
[0061]J表示C16烷基，且J中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
[0062] RR和R'R'分别独立地表示-0H、卤素、Q6烷基或Q6烷氧基，且RR和R'R'中 的氢可被1-5个相同或不同的G4取代，RR和R'R'还可与相连的磷原子一起形成C3 12杂脂 环，所述C3 12杂脂环还可另外包含一个或多个0、N或S( = 0) "杂原子；
[0063] 111、62、63、64和1? 2的定义同上。
[0064] 以及又或所述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物的结构如式（Ig)所示：
[0065]
[0066] 式中所述，
[0067] G11 表不氧、卤素、-0CF3、-CF3、-CN、-NMe2、Q6 烷基或Q6 烷氧基；
[0068] J表示Q6烷基，且J中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
[0069] RR和R'R'分别独立地表示-0H、卤素、Q6烷基或Q6烷氧基，且RR和R'R'中 的氢可被1-5个相同或不同的G4取代，RR和R'R'还可与相连的磷原子一起形成C3 12杂脂 环，所述C3 12杂脂环可另外包含一个或多个0、N或S( = 0) "杂原子；
[0070] m、G3和G4的定义同上。
[0071] 其中，本发明所限定的各种通式化合物，其所述药学上可接受的盐为所述含磷吡 啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物与无机酸、有机酸、无机碱、有机碱通过化学反应形成的 盐。
[0072] 上述盐保留本发明所述化合物的生物活性。所述的无机酸或有机酸可以为：盐酸、 氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、 酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、2_羟基乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸（例如，对甲基苯磺酸）、异 烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄 糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等；所述的无机碱或有机碱可以 为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢 氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化 有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机 季铵盐、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、三羟甲基氨基甲烷等。
[0073] 更优选所述含磷吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其在药学上可接受的盐为 下列任意一种化合物：
[0074] 反式-2-氨基-8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基）环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0075] 顺式-2-氨基-8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基）环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0076] 反式-2-氨基-8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氨基）环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0077] 顺式-2-氨基-8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氨基）环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0078] 反式-4-[2-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基）-4-甲基-7-氧基吡啶[2, 3-d]嘧 啶-8-基]-N-(二乙氧基磷酰基甲基）环己基甲酰胺；
[0079] 顺式-4-[2-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基）-4-甲基-7-氧基吡啶[2, 3-d]嘧 啶-8-基]-N-(二乙氧基磷酰基甲基）环己基甲酰胺；
[0080] 反式-2-氨基_8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基甲基）环己基]-6-(6-甲氧 基-3-吡啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0081] 顺式-2-氨基_8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基甲基）环己基]-6-(6-甲氧 基-3-吡啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0082] 2-氨基-8- [ 1-(二乙氧基磷酰基甲基）-4-哌啶基]-6- (6-甲氧基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0083] 反式-2-氨基-8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基）环己基]-6-(6-二甲氨基-3-吡 啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0084] 顺式-2-氨基-8- [4-(二乙氧基磷酰基甲氧基）环己基]-6- (6-二甲氨基-3-批 啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0085] 反式-2-氨基-8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氨基）环己基]-6-(6-二甲氨基-3-吡 啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0086] 顺式-2-氨基-8- [4-(二乙氧基磷酰基甲氨基）环己基]-6- (6-二甲氨基-3-批 啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0087] 反式-4-[2-氨基-6-(6-二甲氨基-3-吡啶基）-4-甲基-7-氧基吡啶[2, 3-d] 嘧啶-8-基]-N-(二乙氧基磷酰基甲基）环己基甲酰胺；
[0088] 顺式-4-[2-氨基-6-(6-二甲氨基-3-吡啶基）-4-甲基-7-氧基吡啶[2, 3-d] 嘧啶-8-基]-N-(二乙氧基磷酰基甲基）环己基甲酰胺；
[0089] 反式-2-氨基_8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基甲基）环己基]-6-(6-二甲氨 基-3-吡啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0090] 顺式-2-氨基_8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基甲基）环己基]-6-(6-二甲氨 基-3-吡啶基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0091] 2-氨基-8-[1-(二乙氧基磷酰基甲基）-4-哌啶基]-6-(6-二甲氨基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0092] 反式-2-氨基_8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氧基）环己基]-6-(6-乙基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0093] 顺式-2-氨基-8-[4_(二乙氧基磷酰基甲氧基）环己基]-6-(6-乙基-3-吡啶 基）-4-甲基吡啶[2, 3-d]嘧啶-7-酮；
[0094] 反式-2-氨基_8-[4-(二乙氧基磷酰基甲氨基）环己基]-6-(6-乙基-3-吡啶