制备Himbacine类似物中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及制备himbacine类似物中间体的制备方法， 更进一步的涉及{ [5-(3-氟苯基）吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 在美国专利US8273790B2,US8138180B2 和US2006172397A1 中已经公开了 himbacine(喜巴辛)衍生物以及含有这些化合物的药物组合物，美国申请No. 11331324中 公开了himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。已知凝血酶在不同细胞类型中具有多 种活性，并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞 中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和 其受体起病理作用的其它疾病的治疗。在美国专利申请No. 20030216437中描述了可用于 治疗血栓形成病、炎症、动脉粥样硬化和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其他实施例和 这些化合物的合成。
[0003] 已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有化合物11的结构的himbacine衍生物 的口服生物有效化合物：
[0004] 这种和类似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开在 W02006076452和W02006076565中。其中{[5-(3-氟苯基）吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷 基酯化合物(化合物I)是合成化合物11的一个关键中间体。
[0005] 中国专利CN101511852B公开的关于化合物I的制备方法如流程I:
流程I 该方法第一步反应得到产物是氢卤酸盐，容易吸潮，不稳定，且反应时间较长，需要在 45°C下搅拌4小时。最后一步反应结束后，需要多次用乙酸异丁酯洗涤，成本较高；后处理 繁琐，分液后，需要向有机层加入Darco搅拌脱色处理等，并且最后一步收率仅为75%。四 步反应后总收率66. 7%。
[0006] 美国申请US20080004449也公开了类似方法。
[0007]
流程II 该方法操作繁琐，每一步反应均需要硅胶柱层析分离纯化，第二步反应需要用到，Pd(PPh3) 4对环境不友好，并且反应时间长达22h。第三步反应需要用到强碱LDA，反应温度 在-78°C，反应条件苛刻，收率仅32. 5%。三步反应后总收率仅有25%。
[0008] 化合物I是制备凝血酶受体拮抗剂himbacine类似物必不可少的中间体，化合物 I的质量和收率直接影响了终产物himbacine类似物的纯度和收率。目前关于化合物I的 制备方法研究的比较少，现有的方法收率普遍较低，操作复杂，对设备要求高，生产成本高， 不适合工业生产。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是采用更安全的材料，实现收率更高，操作更简便，并适合工业化生 产的式I所示化合物的制备方法，
[0010] 为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案： 一种下式化合物I的制备方法
其中，&为Η或含1~10个碳原子的烷基，该方法包括： 1) 、使化合物IV与化合物V反应，生成化合物III:
其中，Χ2为Cl，Br或I，R2为Η或含1~10个碳原子的烷基； 2)、使化合物III与Xi卤化剂反应，生成化合物II:
其中，Xi为Cl或Br; 3)、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应，生成化合物I:
[0011] 优选的，步骤1)中所用的硼酯化合物为3-氟苯基硼酸(因此，优选R2为H)。优选 的，步骤 2)所用Xi卤化剂选自S0C12,PC13,PC15,P0C13, 02SC12,（0CC1)2, 0SBr2,PBr3,PBr3， P0Br3,02SBr2，（0CBr)2，卤化剂更优选为亚硫酰氯（因此，Xi更优选为Cl)。优选的，X2为Cl， Br或I。优选的，步骤3)所用的具有式A结构的亚磷酸酯化合物是亚磷酸三烷基酯，更优 选为亚磷酸三乙酯。优选的，在步骤1)中使用催化剂；在步骤1)的反应中使用催化剂时， 该催化剂优选为炭黑负载的钯。优选的，凡为含1~1〇个碳原子的烷基，芳基，芳基烷基，杂 芳基或氢，更优选的，&为乙基。
[0012] 在一些实施例中，本发明所提供的制备化合物I的方法是按照以下流程（1)所示 的方法制备：
流程（1) 其中Xi卤化剂选自氯化剂久为C1)S0C12,PC13,PC15,P0C13, 02SC12,（0CC1)2，或溴化 剂（Xi为Br)0SBr2,PBr3,PBr3,P0Br3, 02SBr2,（0CBr)2 ;X1在各处相同病根据所选卤化剂选 自Cl或Br;X2为Cl，Br或I;R1为含l~10个碳原子的烷基，芳基，芳杂基或芳烷基，更优 选为乙基；且馬为Η或含1~10个碳原子的烷基，优选馬为Η。在一些实施方式中，优选 札为乙基，为卤化剂优选为S0C12，所用的具有式Α结构的亚磷酸 酯化合物为亚磷酸三乙酯。
[0013] 具体的，将化合物IV与化合物V加入到合适的溶剂(如有机溶剂与水的混合溶液 中，优选乙酸异丁酯与水以的体积比混合)中，在碱性条件下，优选采用钯试剂催化 反应，在合适的反应温度(优选为50°C~100°C)下反应，反应结束后，调节反应液为碱性，萃 取分离出产物，即为化合物III。
[0014] 将化合物III加入到合适的有机溶剂中（优选甲苯、乙腈或其混合溶液）与卤化剂 反应，反应结束后，用弱碱溶液(如碳酸钾溶液，碳酸钠溶液等）中和未反应的卤化剂，分液， 将有机层浓缩后，得到产物，即为化合物II。
[0015] 将化合物II和具有式A结构的亚磷酸酯化合物(优选亚磷酸三烷基酯）加入到反 应瓶中，搅拌，在适宜的温度(如l〇〇°C~160°C，优选130°C~150°C)条件下反应，反应结束后 降低温度(优选温度降至-l〇°C~10°C，更优选温度降至0°C~5°C)，分离纯化，得到目标化合 物I。
[0016] 在另一实施方式中，本发明提供了一种下式化合物I的制备方法
其包括： 1) 、使化合物III与Xi卤化剂反应，生成化合物II:
其中，Xi为C1或Br; 2) 、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应，生成化合物I:
其中，&为Η或含1~10个碳原子的烷基，Xi为C1或Br。
[0017] 在另一实施方式中，本发明提供了一种下式化合物I的制备方法
其包括： 使化合物Π与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应，生成化合物I:
其中，&为Η或含1~10个碳原子的烷基，Xi为C1或Br。
[0018] 另一方面，本发明还提供了一种化合物11的制备方法：
包括，使用本发明所提供的方法制备的化合物I与下式化合物15反应，
其中，R1选自含1~4个碳原子的烷基，生成化合物11。进一步的，优选R1为乙基。
[0019] 中国专利CN101511852B和W02006076452A2公开了化合物15的制备方法以及由 化合物1与化合物15反应制备化合物11的方法，这些专利公开的全部内容通过引用结合 到本发明。
[0020] 本发明所提供的制备化合物I的方法与现有技术相比具有显著的效果，首先，本 发明制备的各中间体均为固体，且性质稳定。本发明第一步反应，采用水和有机溶剂(如乙 酸异丁酯）的混合溶液作为反应溶剂，并且在后处理中采用乙酸乙酯代替现有技术中使用 乙酸异丁酯，大大降低了反应成本，另外本发明在Suzuki反应一步，硼酸酯类化合物(如 3_氟苯硼酸）用量显著低于现有技术（CN101511852B中苯硼酸酯类化合物用量为1. 5当 量)，既减少了环境污染，也显著降低生产成本。其次，本发明反应步骤少，后处理简单，反应 结束后，经过简单的分液萃取处理后，即可得到高纯度的产物。最后，本发明大大缩短了反 应时间。另外本发明提供的制备化合物1的收率与现有技术相比，普遍较高。适合工业化 生产。
[0021] 采用本发明所述方法制备的化合