一种药物中间体芳基酮磷酸酯化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酯类化合物的合成方法，更具体地涉及可用作药物中间体的芳基 酮磷酸酯化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学领域中，羰基化合物是一类重要的含氧化合物，其在 医药、化工等领域具有十分广泛的用途。
[0003] 正是由于羰基化合物如此重要的作用，因此，开发羰基类化合物的合成新方法是 具有重要意。
[0004] 到目前为止，现有技术中已经报道了多种有关不活泼炔类化合物用以合成α-羰 基类化合物的方法，例如：
[0005] LuQingquan等（"Dioxygen-TriggeredOxidativeRadicalReaction:Direct AerobicDifunctionalizationofTerminalAlkynestowardβ-KetoSulfones"，J. Am.Chem.Soc.，2013, 135, 11481-11484)报道了一种以氧气为氧化剂，由端基炔类化合物与 亚磺酸类化合物合成β-羰基砜类化合物的方法，其反应式如下：
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[0007] ArunMaji等（"DirectSynthesisofa-TrifluoromethylKetone from(Hetero)arylacetylene:Design,IntermediateTrapping,andMechanistic Investigations"，OrganicLetters, 2014, 16, 4524-4527)报道了一种以杂芳基 / 芳基块 类化合物为原料合成α-三氟甲基酮类产物的方法，其反应式如下：
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[0009] 然而，这些方法远远不能满足化工、医药等领域的合成需求，从而在一定程度上限 制了此类化合物的合成与应用。
[0010] 此外，磷酸酯基也具有良好的反应活性和药物活性，通常可用于亲水性药物的制 备与合成。
[0011] 因此，本发明人通过对大量文献的细致研究，并采用实验手段对方法进行测试、对 试剂进行筛选，从而提供了一种可用作药物中间体的芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，具 有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求芳基酮磷酸酯化合物的新型合成方法，本 发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示芳基酮磷酸酯化合 物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、膦化合物和碱存在下，下 式（I)化合物和下式（II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III) 化合物，
[0014]
[0015] 其中，&选自H、C烷基、C烷氧基、氰基或卤素；
[0016] R2选自C「C6烷基。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指具有上述含义的C 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机镍化合物与0^13的混合物，其中 有机镍化合物与0sCl3的摩尔比为4-5:1。
[0021] 其中，所述有机镍化合物为双（1，5_环辛二烯）镍（Ni(C0D)2)、二（三环己基膦） 氯化镍（NiCl2(PCy3)2)或二（三苯基膦）氯化镍（NiCl2(PPh3)2)中的任意一种，最优选为 NiCl2(PCy3)2〇
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过硫酸铵、乙酸银、三氟乙酸银、 2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ)或叔丁基过氧化氢中的任意一种或任意多种的混 合物，最优选为三氟乙酸银。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述膦化合物为下式L1-L3中的任意一种，
[0024]
[0025] 最优选为L1。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷（DABC0)、三异丙醇胺、二乙醇胺、四甲基乙二胺、三乙胺、甲醇钠、叔丁醇钾等 中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为三异丙醇胺。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0 (二 甲基亚砜）、苯、乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、氯苯、PEG-200 (聚乙二醇-200)或乙二醇等中 的任意一种或任意多种的混合物，最优选为乙二醇与DMF的混合物，其中乙二醇与DMF的体 积比为2:1。
[0028] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2,例如可为 1:1. 5、1:1. 75 或 1:2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机镍化合物与0sCl3的总摩尔用量 的比为 1:0. 1-0. 2,例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3,例如 可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与膦化合物的摩尔比为 1:0. 05-0. 1，例如可为 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1. 5,例如可 为 2、1:1· 4 或 1:1. 5。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小 时或8小时。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完成后，趁热过 滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5-10%的盐酸水溶液，调节pH值为6-6. 5,然后加入去 离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和乙酸乙酯混合物作为冲洗 液，从而得到所述式（III)化合物。
[0037] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的芳基酮磷酸酯类化合物的合成 方法，所述方法通过合适的反应底物，并通过催化剂、氧化剂、膦化合物和碱以及有机溶剂 的合理选择，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在工业 上具有良好的应用前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0039] 实施例1
[0040]
[0041] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的乙二醇与DMF的混合物）中，加入 lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、lOmmol催化剂（为 8mmolNiCl2(PCy3)2 和2mmol〇8(]13的混合物）、200mmol氧化剂三氣乙酸银、5mmol勝化合物L1和lOOmmol喊 三异丙醇胺，然后升温至60°C，并在该温度下保温搅拌反应8小时；
[0042] 反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5%的盐酸水溶液，调节 pH值为6-6. 5,然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和 乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 7%。
[0043] 虫NMR(CDC13, 400MHz) :δ7. 87 (d，J=8. 0Hz，2H)，7. 23 (t，J=8. 4Hz，2H)，4. 14 ( m，4H)，3. 55 (d，JHP= 22. 4Hz，2H)，2. 38 (s，3H)，1. 26 (t，J= 7. 0Hz，6H)。
[0044] 实施例2
[0046] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的乙二醇与DMF的混合物）中，加 入lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、20mmol催化剂（为16. 5mmol NiCl2(PCy3)2和3. 5mmolOsCl3的混合物）、250mmol氧化剂三氟乙酸银、7mmol膦化合物L1 和120mmol碱三异丙醇胺，然后升温至70°C，并在该温度下保温搅拌反应7小时；
[0047] 反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为7%的盐酸水溶液，调节 pH值为6-6. 5,然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和 乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 5%。
[0048] NMR(CDC13, 400MHz) : 5 8.ll(s,lH),7.93(d,J= 7. 6Hz, 1H), 7. 66 (d,J =8. 0Hz, 1H) , 7. 35 (t,J= 8. 0Hz, 1H) , 4. 1 4-4. 10 (m, 4H) , 3. 55 (d,JHP = 22. 4Hz, 2H)，1. 27 (t,J= 7. 2Hz, 6H)。
[0049] 实施例3
[0050]
[0051] 室温下，向适量有机溶剂（