合成azd9291中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，特别设及一种合成N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1, 4-二胺的方法。
【背景技术】 阳00引 AZD9291是一种口服的、不可逆的、第Ξ代EGFR抑制剂巧GFR-TKI)，临床前模型研 究有显著效果，该药对已有EGFR-TKI有抗性和T790M突变的NS化C患者有较佳的治疗效 果。AZD9291的结构式如下：
[0003]
[0004] AZD9291化学名[N-巧-[巧-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[[4-(l-甲基-1H-吗I噪-3-基）-2-喀晚基]氨基]苯基]-2-丙締酷胺。专 利US8946235B2公开了用N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲 基-1H-吗I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺（结构式II)作为关键中间体 的合成路线方法。在US8946235B2中公布了N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-1H-吗I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的制备方法， 其合成路线如下： 阳0化]
[0006] 由于使用了铁粉氯化锭体系还原，存在后处理较为烦琐及难W实现工业化生产及 副产物废铁水对环境污染大等缺点。
【发明内容】
[0007] 为此，本发明提供一种工艺简洁、环保经济、适合工业化的合成N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1, 4-二胺的方法。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明采取了W下技术方案：
[0009] 一种合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-吗I 噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，包括W下反应过程：
[0010]
[0011] 所述反应过程包括W下步骤： 阳01引步骤（1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-Ν-[4-α-甲 基-1Η-吗I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺（I)，用溶剂Β溶解所述原 料Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-Ν-甲基-Ν-[4-(1-甲基-1Η-日引噪-3-基）-喀 晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺；
[001引步骤似，加入催化剂Α，所述催化剂A与Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧 基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的 重量比为1~40%，充入氨气，揽拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1，4-二胺的类白色固体粉末。
[0014] 可选地，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲烧、二氧六 环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种W上的混合物。优选地，溶剂B采用四氨巧喃。
[0015] 可选地，所述催化剂A为含钮催化剂或含儀催化剂。所述催化剂A为20%Pd/C、 10 %Pd/C、5 %Pd/C、10 %Pd(OH)2/C、20 %Pd(OH)2/C、雷尼儀中的任一种或两种W上的混合 物。优选地，催化剂A为10%Pd/C。
[0016] 可选地，所述步骤（2)中充入氨气的压力范围为0-30bar，优选为30bar。
[0017] 可选地，所述步骤（2)中在0-60°C的溫度条件下揽拌8-16h，优选为30°C。
[0018] 与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0019] 首先，与传统的铁粉还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免铁粉还原带来的环 境污染
[0020] 其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件溫和容易控制，容易实现工业化生产。
【具体实施方式】
[0021] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合具体实施方案，对本 发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用W解释本发明，并不用于限 定本发明。
[0022] 本发明提供一种合成N- (2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N- [4- (1 -甲 基-1H-吗I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，包括W下反应过程：
[0023]
[0024] 所述反应过程包括W下步骤：
[00巧]步骤（1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-Ν-[4-α-甲 基-1Η-吗I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1, 4-二胺（I)，用溶剂Β溶解所述原 料Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-Ν-甲基-Ν-[4-(1-甲基-1Η-日引噪-3-基）-喀 晚-2-基]-5-硝基-苯-1, 4-二胺。
[00%] 所述溶剂Β为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲烧、二氧六环、乙酸乙 醋、苯、甲苯中的任一种或两种W上的混合物。优选地，溶剂Β采用四氨巧喃。
[0027] 步骤似，加入催化剂Α，所述催化剂A与Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧 基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的 重量比为1~40%，充入氨气，揽拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1，4-二胺的类白色固体粉末。
[0028] 催化剂A为含钮催化剂或含儀催化剂。所述催化剂A为20 %Pd/C、10 %Pd/C、5 % Pd/C、10 %Pd(OH)2/C、20 %Pd(OH)2/C、雷尼儀中的任一种或两种w上的混合物。优选地，催 化剂A为10%Pd/C。
[0029] 所述步骤（2)中充入氨气的压力范围为0-30bar，优选为30bar。
[0030] 所述步骤似中在0-60°C的溫度条件下揽拌8-16h，优选为30°C。
[0031]W下给出最佳实施例：
[0032] 溶剂B为四氨巧喃，催化剂A为10%Pd/C，充入氨气的压力为30bar，在30°C的溫 度条件下揽拌16h。 W33] 具体过程：在500ml干燥的反应瓶中，5gN-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧 基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺W 四氨巧喃140ml溶解，加入O.Olg10%Pd/C，通入30bar的氨气，在30°C下揽拌16h。抽 滤，旋蒸除去溶剂得到产品N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲 基-1H-吗I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的类白色固体粉末。产品纯 度 98. 4%，收率 85. 9%。
[0034]与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0035] 首先，与传统的铁粉还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免铁粉还原带来的环 境污染
[0036] 其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件溫和容易控制，容易实现工业化生产。
[0037]W上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用W限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-IH-吲 哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，包括以下反应过程：所述反应过程包括以下步骤： 步骤（1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲 基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺（I)，用溶剂B溶解所述原 料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧 啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺； 步骤（2)，加入催化剂A，所述催化剂A与N- (2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的重量比为1~ 40 %，充入氢气，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品N- (2-二甲基氨基-乙基）-2-甲 氧基-N-甲基-N-[4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺 的类白色固体粉末。2. 根据权利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙 酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。3. 根据权利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述催化剂A为含钯催化剂或含镍催化剂。4. 根据权利要求3所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述催化剂 A 为 20% Pd/C、10% Pd/C、5% Pd/C、10% Pd(0H)2/C、20% Pd(0H)2/C、 雷尼镍中的任一种或两种以上的混合物。5. 根据权利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步骤（2)中充入氢气的压力范围为0-30bar。6. 根据权利要求5所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步骤（2)中充入氢气的压力为30bar。7. 根据权利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步骤（2)中在0-60°C的温度条件下搅拌8-16h。8.根据权利要求7所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步骤（2)中在30°C的温度条件下搅拌8-16h。
【专利摘要】本发明公开了一种合成N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的方法，包括以下步骤：步骤(1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺(I)，用溶剂B溶解所述原料N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺；步骤(2)，加入催化剂A，所述催化剂A与N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的重量比为1～40％，充入氢气，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺产品。
【IPC分类】C07D403/04
【公开号】CN105348267
【申请号】CN201510870450
【发明人】徐亮, 李彦雄, 黄志鸿, 毛波
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月1日