种或 多种的混合物、或这些溶剂的一种或多种与水的混合。更优选地，所述溶剂为环己烷和水的 混合物。
[0065] 在形成公开内容一部分的随附权利要求中详细指明了表征本发明的各种特征。为 了更好地理解本发明，其操作优势和通过其使用所达到的具体目的，应参照附图及其描述 内容，其中有本发明的说明性和描述性的优选实施方式。
【附图说明】
[0066] 图1是式（I'）乙酸阿比特龙的X射线粉末衍射（XRPD)谱图的示意图。
[0067] 图2是式（I'）乙酸阿比特龙的IR谱示意图。
[0068] 图3是式（I'）乙酸阿比特龙的DSC曲线示意图。
[0069] 图4是式（I'）乙酸阿比特龙的TGA曲线示意图。
[0070] 图5提供了方案1，其示例了美国专利5, 604, 213号所示合成路线。
[0071] 图6提供了方案2,其示例了 W02006021776A1所示三氟甲磺酸乙烯酯2的制备。
[0072] 图7提供了方案3,其示例了 W02006021776A1所示乙酸阿比特龙MsOH盐的形成。
[0073] 图8提供了方案4,其示例了 CN102030798A所示乙酸阿比特龙CF3SO3H盐的形成。
[0074] 图9提供了方案5,其示例了美国专利5, 604, 213号所示合成路线。
[0075] 图 10 提供了方案 6,其示例了 W02013030410A2。
[0076] 图11提供了方案7,其示例了 W02013053691A1所示合成路线。
[0077] 图12提供了方案8,其示例了 Steroids, 2010, 75, 936-943所示合成路线。
[0078] 图13提供了方案9,其示例了式（IV)化合物的形成。
[0079] 图14提供了方案10,其示例了式（I)阿比特龙的形成。
[0080] 图15提供了方案11，其示例了式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯与式（VI")3-吡啶基硼 酸的Suzuki偶合。
[0081] 图16提供了方案12,其示例了式（V)三氟甲磺酸乙烯酯与式（VI"）3-吡啶基硼 酸的Suzuki偶合。
[0082] 图17提供了方案13,其示例了式（I'）乙酸阿比特龙的形成。
[0083] 图18提供了式（ΙΙΙ-a至ΙΙΙ-d和IV-a至IV-d)化合物的合成方案。
[0084] 图19提供了式⑴阿比特龙形成的另一合成方案。
[0085] 图20提供了式（IV-a-d)三氟甲磺酸乙烯酯与式（VI"）3_吡啶基硼酸的Suzuki 偶合的合成方案。
[0086] 图21提供了式（V)三氟甲磺酸乙烯酯与式（VI")3_吡啶基硼酸的Suzuki偶合的 合成方案。
[0087] 图22提供了一锅法制备式⑴化合物的合成方案。
[0088] 发明详述
[0089] I.通用
[0090] 本发明涉及以高得率和高纯度获得阿比特龙及其衍生物（如乙酸阿比特龙）的新 方法，以及在这些方法中有用的新中间体。
[0091] 定义
[0092] 如本文所用，术语"芳基"和"芳香环"本身或者作为其他取代基的部分，指多元不 饱和的烃基团，其可以是单环或多环（最多三环），其是稠和在一起或共价连接的。芳基的 非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基。"取代的芳基"可被选自下组的一个或多个基团取 代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基。
[0093] 除非另有说明，术语"烷基"本身或者作为其他取代基的部分，指直链或支链烃基。 烷基取代基以及其他烃取代基可含有指示取代基中碳原子数目的数字指示（即，C1-C8指一 到八个碳），虽然这些指示可省略。除非特别说明，本发明的烷基包含1-10个碳原子。例如， 烷基基团可包含 1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、 3-6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁 基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
[0094] 如本文所用，术语"接触"和"反应"指将至少两种不同的物质接触以使它们形成 新产物的过程。然而，应理解，所得反应产物可直接从所添加试剂间的反应制得，或从可在 反应混合物中生成的所添加的一种或多种试剂的中间体制得。如本文所用，术语"处理"指 将一种物质与至少另一种物质接触。
[0095] 如本文所用，"硼（烷）基"指具有式-BR'R"的部分，其中R'和R"独立地选自： 氢、羟基、烷基和芳基，如本文所定义。通常，具有硼（烷）基的化合物是硼烷，其具有至少 一个C-B键。硼烷包括但并不限于：硼酸、烷基硼烷、烯基硼烷和乙烯基硼烷。硼烷（例如） 可通过具有式R'R"BH的化合物与适合的母分子（如烯烃）的反应形成。可以先分离和纯 化硼烷的衍生物再转换为另一化合物，或者可不经分离和纯化原位使用。
[0096] 如本文所用，术语"保护基团"指形成以使得功能部分反应活性较低或不反应的部 分。形成该部分指"保护"该功能部分或含该功能部分的分子。所述保护基团可被去除以 恢复该功能部分为其原始状态。去除保护基团指"脱保护"。各种保护基团和保护试剂（包 括羟基保护基团）为本领域技术人员熟知，且包括《有机合成中的保护基团》（Protective Groups in Organic Synthesis,第 4 版，T.W· Greene 和 P.G.M. Wuts, John Wiley&Sons,纽 约，2006)所公开的化合物，其全部内容通过引用并入本文。
[0097] 如本文所用，术语"三氟甲基磺酰化试剂"指可用于以下反应的化合物，在该反应 中，三氟甲基磺酸基团被连接到羟基上形成三氟甲基磺酸酯。所述三氟甲基磺酰化试剂是 三氟乙酰基团的来源。三氟甲基磺酰化试剂包括但并不限于：三氟甲磺酸酐、N-苯基-双 (三氟甲磺酰亚胺）（PhNTf 2)、N-(5-氯-2-吡啶基）三氟甲磺酰亚胺和N-(2-吡啶基）三 氟甲磺酰亚胺。
[0098] 如本文所用，术语"溶剂"指在常温常压下为液体的物质。溶剂的例子包括水、丙 酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、苯、氯仿、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和 石油醚。
[0099] 如本文所用，术语"卤素"指氟、氯、溴和碘。术语"卤化物"指含有卤素的化合物 或源自母卤素的阴离子。
[0100] 如本文所用，术语"碱"指可接受质子（即氢阳离子）以形成碱的共辄酸的分子。 碱的例子包括但并不限于：Huenig碱（即N，N-二异丙基乙胺）、二甲基吡啶包括2, 6-二甲 基吡啶（即2, 6-二甲基吡啶）、三乙胺和吡啶。强碱的例子包括但并不限于：酰胺基有机 金属试剂，如二异丙基氨基锂或双（三甲基甲硅烷基）氨基锂。
[0101] 现在将采用如下实施方式更具体地描述本发明。应理解，本发明的优选的实施方 式的如下描述在此仅用于阐释和描述目的，其并不用于详述或限制公开的精确形式。如下 方案提供作为阐释的实施方式，并不用于限制本发明。
[0102] III.发明实施方式
[0103] 在一方面，提供了一种制备式（IV)化合物的方法：
[0105] 其中R代表羟基保护基团，包括：
[0106] a)将式（II)化合物
[0108] 转化为式（in)化合物
[0110] b)将式（III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应以得到式（IV) 化合物。
[0111] 在一些实施方式中，式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯的有效制备开始于式（II)普拉睾 酮，且经过两步以约90%的得率进行（图13,方案9)。值得注意的是，冗长且昂贵的柱层析 步骤被完全排除，且生广量极大提尚。
[0112] 式（II)普拉睾酮中的羟基可单独与羟基保护试剂反应，所述羟基保护试剂包括： 三甲基甲硅烷基氯化物（TMSCl)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物（TBSCl)、3, 4-二氢-2H-吡 喃（DHP)、三乙基甲硅烷基氯化物（TESCl)、三异丙基甲硅烷基氯化物（TIPSCl)、二甲基苯 基甲硅烷基氯化物、二苯基甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基苯基甲硅烷基氯化物（TBDPSC1) 和三苯甲基氯化物（TrCl)，以提供具有羟基保护基团（R)的式（III)化合物，所述羟基 保护基团（R)可以是：三甲基甲硅烷基（TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS)、四氢吡喃基 (THP)、三乙基甲硅烷基（TES)、三异丙基甲硅烷基（TIPS)、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲 基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS)和三苯基甲基（三苯甲基，Tr)。在一些实施 方式中，所述羟基保护基团是三甲基甲硅烷基（TMS)。式（III)对应的化合物可通过溶剂替 换分离或在经浓缩去除挥发性副产物后直接进入后续步骤。
[0113] 所述三氟甲基磺酰化步骤（将式（III)化合物转化为式（IV)化合物）可通过将 式（III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂（如N-苯基-双（三氟甲磺酰亚胺）（PhNTf 2)、 N-(5-氯-2-吡啶基）三氟甲磺酰亚胺或N-(2-吡啶基）三氟甲磺酰亚胺）溶解在适合的 溶剂中进行。在所选实施方式中，所述三氟甲基磺酰化试剂为N-苯基-双（三氟甲磺酰亚 胺）（PhNTf 2)。在其他所选实施方式中，在将式（III)化合物转化为式（IV)化合物的反应 中所使用的溶剂选自下组：四氢呋喃（THF)、2_甲基四氢呋喃（Me-四氢呋喃）、二甲苯、甲 苯及其组合。在另一其他所选实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃。接着在所述反应中添加强 碱。在一组实施方式中，所述强碱为酰胺基有机金属试剂。例如，所述酰胺基有机金属试剂 可选自：双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（LiHMDS)、双（三甲基甲硅烷基）氨基钠（NaHMDS)、 双（三甲基甲硅烷基）氨基钾（KHMDS)和二异丙基氨基锂（LDA)以生成对应的式（IV)乙烯 三氟甲磺酸，其得率为85-95%。在特定的实施方式中，所述酰胺基有机金属试剂为双（三 甲基甲硅烷基）氨基钠（NaHMDS)。
[0114] 在另一实施方式中，在水处理后，式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯可与式（VI)3_吡啶硼 烷衍生物反应以得到式（VII)化合物（见图14,方案10)，
[0116] 其中X为- BY2，其中Y为烷基、烷氧基或羟基，该反应在分离或未分离方案9(图 13)的式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯的情况下，在钯催化剂和碱存在下在有机溶剂中进行 'Suzuki 偶合'。
[0117] 本发明所用Suzuki偶合通常包括经钯催化的硼酸、硼酸衍生物或硼（烷）基化合 物与适当功能化的有机基体的偶合以形成碳-碳键。适当功能化的有机基体的例子包括但 并不限于：芳基卤化物、烯基卤化物、芳基三氟甲磺酸盐和烯基三氟甲磺酸盐。硼酸衍生物 包括但并不限于：三氟硼酸钾、有机硼烷和硼酸酯。在各种情况下，可使用许多钯基催化剂 和溶剂。
[0118] 在一些实施方式中，各Y为乙基或羟基。
[0119] 在其他所选实施方式中，式（VI)3_吡啶硼烷衍生物为二乙基（3-吡啶）硼烷或 3-吡啶基硼酸。
[0120] 在还有其他所选实施方式中，所述钯催化剂选自下组：二氯化双（三苯膦）钯 (II) (PdCl2 (PPh3) 2)、四（三苯膦）钯（Pd (PPh3) 4)、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2 (dba) 3)、乙 酸钯（Pd(OAc)2)、二氯（1、2_双（二苯膦）乙烷）钯（II) (PdCl2(dppe)2)、二氯化[1，1'-双 (二苯膦）二茂铁]钯（II)二氯甲烷（PdCl 2(dppf) · CH2C12)、氯化双（苄腈）钯（II) (Pd(PhCN)2Cl 2)和氯化双（乙腈）钯（II) (Pd(CH3CN)2Cl2)等。在其他实施方式中，所述钯 催化剂为二氯化双（三苯膦）钯（Π ) (PdCl2 (PPh3) 2)。
[0121] 在Suzuki偶合中可使用多种碱，包括选自以下的碱：金属碳酸盐如碱金属碳酸盐 (如碳酸钠（Na 2CO3)或碳酸钾（K2CO3))、金属磷酸盐如碱金属磷酸盐（如磷酸钠（Na 3PO4) 或磷酸钾（K3PO4))、金属碳酸氢盐如碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠（NaHCO 3)或碳酸氢钾 (KHCO3))及其组合。
[0122] 在一些实施方式中，所述有机溶剂选自：四氢呋喃（THF)、乙腈（乙腈）、乙醇、 2-甲基四氢呋喃（Me-THF)、甲苯（PhMe)及其组合。在一些实施方式中，所述溶剂任选地与 水组合。
[0123] 在经快速柱层析纯化后，可以至少85%的得率得到所得式（VII)化合物。或者， 式（VII)化合物可分离作为对应的磷酸盐，同时除去非极性和中性杂质。式（VII