)化合物 可通过在适当的溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈）中采用HCl水溶液、HOAc水 溶液或四丁基氟化铵（TBAF)处理水解以得到具有高于99%纯度的纯的式（I)阿比特龙。
[0124] 类似地，可使用含或不含适当共溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈）的酸 的水溶液水解式（VII)化合物或其磷酸盐得到具有高于99%纯度的式（I)阿比特龙。见图 14,方案10。
[0125] 在一些实施方式中，式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯可在后续的Suzuki偶合步骤前进 行脱保护（图14,方案10)。可通过在适当的溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈） 中采用HCl水溶液、HOAc水溶液或四丁基氟化铵处理式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯实现羟基的 脱保护。所得式（V)三氟甲磺酸乙烯酯可以高于80%的得率分离且其纯度高于95%。当 在Suzuki偶合步骤使用式（V)三氟甲磺酸乙烯酯，可以高于89%的得率得到式（I)阿比特 龙且其纯度高于97%。
[0126] 在一些实施方式中，3-吡啶基硼酸可以类似二乙基（3-吡啶）硼烷的方式反应。 当在Suzuki偶合步骤使用式（IV)三氟甲磺酸乙烯酯和式（VI"）3-吡啶基硼酸时，可以至 少67%的得率分离所得式（VII)化合物（图15,方案11)。
[0127] 以非常直接的方式，式⑴阿比特龙可从式（V)三氟甲磺酸乙烯酯和式 (VI"）3-吡啶基硼酸的偶合生成（图16,方案12)。可以高于50%的得率分离所得式（I) 阿比特龙。
[0128] 在一些实施方式中，式（I)阿比特龙被转化为式（I'）乙酸阿比特龙。在反应溶剂 中在适当的碱存在下将式（I)阿比特龙与适当的酰化剂（如乙酸酐（Ac 2O)或乙酰氯）反 应，所述碱可选自：4_二甲基氨基吡啶（DMAP)、三乙胺（Et3N)、N-乙基二异丙基胺（DIPEA)、 金属碳酸盐如碱金属碳酸盐（如碳酸钾（K 2C03))、金属碳酸氢盐如碱金属碳酸氢盐（如碳 酸氢钠（NaHCO3))或吡啶，所述溶剂包括丙酮、四氢呋喃（THF)或二氯甲烷（DCM)(见图17， 方案13)。
[0129] 在另一方面，本发明提供了一种乙酸阿比特龙重结晶的方法。所述方法包括：
[0130] a)提供有机溶剂中的乙酸阿比特龙溶液，所述溶剂如正己烧、正庚烧、环己烧、丙 酮、乙腈（MeCN)、二甲亚砜（DMSO)、甲醇、乙醇或其组合，添加或不添加水；
[0131] b)加热所述溶液；和
[0132] c)分离并干燥所述乙酸阿比特龙的晶型。
[0133] 所得乙酸阿比特龙可以至少95%的得率分离，其具有高于99. 5%的纯度并含 有少于0. 10%的任何单一杂质。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特龙晶体通过图 1所示X射线粉末衍射（XRPD)图谱表征。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特龙酯 晶体通过在 5.8°、12.1°、14.8°、15.1°、15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4° 和 23.0° 2 Θ (±0.2)处具有峰值的X射线粉末衍射（XRPD)图谱表征。当在5. 8°的峰强为 100%时，所述各峰具有约20%或更高的相对强度。在一些实施方式中，分离的乙酸阿比特 龙晶体通过具有三个或更多选自5.8°、12·Γ、14·8°、15·Γ、15.9°、18.4°、18.9°、 21.7°、22. 4°和23. 0。2 Θ (±0.2)峰的X射线粉末衍射（XRPD)图谱表征。在一些实施方 式中，分离的乙酸阿比特龙晶体通过具有六个或更多选自5.8°、12. Γ、14. 8°、15. Γ、 15.9°、18.4°、18.9°、21.7°、22.4° 和 23.0° 2θ(±〇·2)峰的 X 射线粉末衍射（XRPD) 图谱表征。
[0134] 如下实施例是对本发明【具体实施方式】的解释，其不应以任何方式被认为是对本发 明的限制。
[0135] IV.实施例
[0136] 式（IV-a至IV-d)三氟甲磺酸乙烯酯的形成（见图18)
[0137] 实施例1 :式（ΙΙΙ-a)化合物的合成
[0138] 在20-30°C将式（II)普拉睾酮（30g，104.2毫摩尔）、咪唑（2L2g，312.6毫摩尔） 和二氯甲烷（150mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30°C搅拌所述混合物约5分钟得到均一 溶液。在20-30°(：添加含了13(：1(29.78,234.5毫摩尔）和二氯甲烷（1501^)的混合物。在 20-30°C搅拌所得混合物2小时以完成反应。过滤所述混合物以去除咪唑HCl盐和在减压下 在约40°C浓缩滤出液到接近干燥。将乙腈（300mL)添加到浓缩物中，并在减压下在约40°C 蒸馏所得混合物直到体积达到约150mL。将混合物加热到约78°C以得到均一溶液。在冷却 到20-30°C后，过滤所述混合物并用乙腈（30mL)冲洗滤饼。在减压下在约40°C干燥湿滤饼 以得到化合物（ΠΙ-a) (30. 6g)，得率81. 6%。
[0139] IH-NMR (400MHz，丙酮-d6) δ 5. 38 (d，J = 5. 2Hz，1H)，3. 55-3. 49 (m，1H)，2. 45-2. 3 8 (m, 1H), 2. 26-1. 51 (m, 14H), I. 37-1. 33 (m, 2H), I. 29-1. 02 (m, 2H), I. 06 (s, 3H), 0. 88 (s, 3H )，0· ll(s，9H).
[0140] 实施例2 :式（IV-a)化合物的合成
[0141] 在 20-30°C将化合物（III-a) (20g，55. 6 毫摩尔）、PhNTf2(25. 8g，72. 3 毫摩尔） 和四氢呋喃（IOOmL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到0-10°C。在O-KTC缓慢添加 NaHMDS (2M，在四氢呋喃中，41. 7mL，83. 4毫摩尔），1小时。在反应完成后，添加甲苯（IOOmL) 和水（120mL)到混合物中，并在20-30°C搅拌混合物约5分钟。在相分离后分离有机部分， 并随后用IN HCl(和生）（l2〇mL)、8% NaHCO3(和生）（I2OmL)和水（I2OmL)冲洗该有机部分。在 减压下在约40°C将所得的分离有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析（洗脱 液：乙酸乙酯/正庚烷=1/50)，得到纯化的式（IV-a)化合物（24. 7g)，得率90. 3%。
[0142] 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ 5. 60 (d，J = I. 6Hz，1H)，5. 36 (d，J = 5. 2Hz，1H)，3. 56-3 ? 47 (m，1H)，2. 32-2. 20 (m，3H)，2. 07-2. 00 (m，2H)，I. 18-1. 59 (m，10H)，I. 15-1. 04 (I. 04 (s，3 H),0. 89 (s, 3H),0. ll(s, 9H).
[0143] 实施例3 :式（III-b)化合物的合成
[0144] 在20-30 °C将式（II)普拉睾酮（30g，104. 2毫摩尔）、咪唑（21. 2g，312. 6毫摩 尔）、DMAP(1. 27g，10. 4毫摩尔）和二氯甲烷（300mL)添加到适当的烧瓶中。在20-30°C添 加 TBSCl (31. 3g，208. 4毫摩尔）后，将混合物加热到30-40°C并搅拌2小时完成反应。添 加水（150mL)，在20-30°C搅拌混合物约5分钟。在相分离后，在减压下在约40°C将分离的 有机部分浓缩到接近干燥。将丙酮（200mL)添加到浓缩物中，并在50-55Γ加热混合物得 到均一溶液。在50-55Γ添加水（400mL)，并在此温度下搅拌所得混合物30分钟。在冷却 到O-KTC后，过滤所述混合物并用丙酮和水（1/2,40mL)的混合物冲洗滤饼。在减压下在约 40°C干燥滤饼以得到化合物（III-b) (40. 7g)，得率97. 2%。
[0145] 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ 5. 37 (dd，J = 3. 6, I. 6Hz，1H)，3. 54-3. 48 (m，1H)，2. 52-2 ? 45 (m，1H)，2. 13-1. 40 (m，14H)，I. 30-1. 29 (m，2H)，I. 15-1. 05 (m，2H)，I. 05 (s，3H)，0· 91 (s， 3H),0. 91(s, 9H),0. 08 (s, 6H).
[0146] 实施例4 :式（IV-b)化合物的合成
[0147] 在 20-30°C将化合物（III-b) (6. 9g，17. 2 毫摩尔）、PhNTf2 (12. 2g，34. 4 毫摩尔） 和四氢呋喃（34. 5mL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到O-KTC。在O-KTC缓慢添加 NaHMDS(lM，在四氢呋喃中，30. 8mL，31.0毫摩尔），1小时。在反应完成后，将混合物与甲苯 (70mL)和水（IOOmL)混合。在20-30°C搅拌所得混合物约5分钟。在相分离后分离有机部 分。随后使用 IN HC1(·) (IOOmL)、8%NaHC03(·) (IOOmL)和水（IOOmL)冲洗该有机部分。 在减压下在约40°C将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析（洗脱 液：乙酸乙酯/正庚烷=1/50)，得到化合物（IV-b) (7. 89g)，得率85. 9%。
[0148] 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ 5. 60 (dd，J = 3. 2, I. 6Hz，1H)，5. 35 (m，1H)，3. 53-3. 49 (m ，1H)，2· 30-2. 22 (m，3H)，2· 06-2. 00 (m，2H)，I. 83-1. 48 (m，10H)，I. 15-1. 06 (m，2H)，I. 06 (s， 3H), I. 02 (s, 3H), 0. 91 (s, 9H), 0. 08 (s, 6H).
[0149] 实施例5 :式（III-c)化合物的合成
[0150] 在 20-30°C将式（II)普拉睾酮（700g，2. 43 摩尔）、3,4_ 二氢-2H-吡喃（305g， 3. 63摩尔）、甲苯磺酸吡啶鑰（60. 7g，0. 24摩尔）和二氯甲烷（16L)添加到适当的烧瓶中。 在20-30°C搅拌混合物16小时以完成反应。在20-30°C添加水（8L)，并在此温度下搅拌混合 物约5分钟。在相分离后，在减压下在40-45Γ将分离的有机部分浓缩到体积达到约3. 5L。 添加丙酮（14L)，并在减压下在40-45°C将混合物浓缩到体积达到约7L。添加丙酮（14L)， 并在减压下在40-45Γ将混合物浓缩到体积达到约7L。在45-55Γ添加水（7L)到浓缩物 中，并在此温度下搅拌所得混合物1小时。将混合物冷却到O-KTC并搅拌1小时。过滤所 述混合物并用丙酮和水（1/1，1.6L)的混合物冲洗滤饼。在减压下在约40°C干燥滤饼以得 到化合物（III-C) (873g)，得率 96. 6%。
[0151] 1H-NmrgoomHz1CDCI3) δ 5.37 (dd，J = 11. 6, 6.0Hz，1H)，4.71 (dd，J = 4. 8, 2.4Hz ,1H), 3. 91-3. 89 (m, 1H), 3. 54-3. 49 (m, 2H), 3. 37-2. 46 (m, 2H), 2. 20-1. 52 (m, 20H), I. 28-1. 27 (m, 1H), I. 09-0. 99 (m, 2H), 0. 99 (s, 3H), 0. 88 (s, 3H).
[0152] 实施例6 :式（IV-c)化合物的合成
[0153] 在 20-30°C将化合物（III-c) (36g，96. 8 毫摩尔）、PhNTf2(60. 5g，169. 4 毫摩尔） 和四氢呋喃（ISOmL)添加到适当的烧瓶中。将混合物冷却到0-10°C。在O-KTC缓慢添加 NaHMDS(lM，在四氢呋喃中，145. 2mL，145. 2毫摩尔）1小时。在反应完成后，将混合物与甲 苯（180mL)和水（540mL)混合。在20-30°C搅拌所得混合物约5分钟。在相分离后分离有 机部分。随后使用IN HCl(和生）（540mL)、8% NaHCO3(和生）（540mL)和水（MOmL)冲洗该有机 部分。在减压下在约40°C将分离所得有机部分浓缩到接近干燥。将浓缩物进行快速柱层析 (洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷=1/30)，得到纯的化合物（IV-c) (40. 9g)，得率83. 8%。
[0154] 1H-NmrGOOMHz, CDCl3) δ 5. 59 (dd，J = 3. 2, I. 6Hz，1H)，5. 37 (m，1H)，4. 74-4. 72 (m ，1H)，3· 94-3. 92 (m，1H