粒 体复合物I)的位置。对于Mi toTAX的生物活性部分与身为线粒体内膜组件的线粒体复合物I 的物理相互作用，必要的是，具有特定长度的脂肪族链应位于MitoTAX的生物活性部分与 TPP+基团之间，看起来，脂肪族链是烷基还是烯基并不重要。从线粒体膜的生物性质及物 理-化学性质的角度来看，看起来，脂肪族链的理想长度为8至12个碳。
[0041] Mi toTAX明显比原始TAX更有效地杀死乳腺癌细胞。另一个非常重要的发现是， Mi toTAX在具有高HER2蛋白表达的细胞情况中比具有低HER2蛋白表达的细胞更有效地杀死 乳腺癌细胞。但是，TAX则相反，因此，TAX在临床上对于具有高HER2的乳腺癌是无效的。具有 高HER2蛋白水平的乳腺癌细胞对Mi toTAX的敏感性增加的原因可能是因为HER2蛋白也位于 线粒体中，并且对于具有低或极低HER2表达的细胞，此癌蛋白位于肿瘤细胞的质膜中。 [0042]用作具有高HER2蛋白的乳腺癌的治疗的称为曲妥单抗(Here印tin)的物质在许多 病例中是无效的。可能的一个原因是在高HER2蛋白的情况中，其大部分位于线粒体内并在 曲妥单抗作用于肿瘤细胞期间，HER2蛋白向线粒体内的转移进一步增强。癌细胞因此'隐 藏'HER2免受曲妥单抗，曲妥单抗为其活性的抑制剂。HER2的线粒体缔合也以使癌细胞移向 糖酵解并在营养物及氧气不佳的环境中更好地存活的方式改变线粒体代谢。
[0043]不同于曲妥单抗，基于线粒体内膜的内表面的负电势，Mi toTAX进入细胞并积聚在 线粒体中。在耐受曲妥单抗的多个病例中，具有高HER2蛋白的乳腺癌细胞对MitoTAX更敏 感。
[0044] MitoTAX的一个重要性质是其有效抑制小鼠模型中具有高HER2蛋白的自发性乳腺 癌的生长，当生长受到90%抑制时，TAX效力低约20至30倍。并且，MitoTAX对小鼠没有毒性。 [0045]从HER2蛋白表达的角度来看，乳腺癌为异质的。可预期到，只有一部分肿瘤应答于 曲妥单抗(trastuzumab)治疗，而MitoTAX因为杀死具有低及高HER2蛋白表达的细胞所以是 有效的。
[0046]维生素 E丁二酸酯被描述成影响线粒体复合物Π 的靶向线粒体的抗癌物(Dong LF 等α-Tocopheryl succinate induces apoptosis by targeting ubiquinone-binding sites in mitochondrial respiratory complex II.Oncogene 2008；27:4324-4335.Dong LF等Suppression of tumour growth in vivo by the mitocana-tocopheryl succinate requires respiratory complex II. Clin Cancer Res 2009; 15:1593-1600 ·) 〇最近，我们 制备并测试了通过将TPP+基团加成到维生素 E 丁二酸酯得到的物质。该新物质靶向相同的 分子位点，但是，因为该物质在线粒体内膜与线粒体基质的中间相的浓度增加，所以其活性 高于亲本维生素 E丁二酸酯的活性。（Dong LF等Mitochondrial targeting of vitamin E succinate enhances its pro-apoptotic and anti-cancer activity via mitochondrial complex II.J Biol Chem 2011;286:3717_3728.Dong LF等 Mitochondrial targeting ofa-tocopheryl succinate enhances its pro-apoptotic efficacy:A new paradigm of efficient anti-cancer therapy.Free Radic Biol Med 2011；50:1546-1555.Rohlena J等Mitochondrially targeteda-tocopheryl succinate is antiangiogenic:Potential benefit against tumour angiogenesis but caution against wound healing.Antiox Redox Signal 2011;15:2923-2935·)。以与加成了TPP+ 基团的维生素 E 丁二酸酯的类似方式，MitoTAX基本上积聚在线粒体内膜与线粒体基质的中 间相。但是，根据本发明，MitoTAX影响线粒体复合物I，从而与TAX相比，改变其影响范围， TAX主要影响乳腺癌细胞的质膜中的雌激素受体，并因此抑制其对癌细胞的增殖性质而言 重要的活性。
[0047] MitoTAX积聚在线粒体中，其选择性触发癌细胞的细胞死亡，癌细胞的线粒体的特 征为与标准细胞的线粒体相比具有更高的负电势。其以非常有效的方式杀死具有高HER2的 乳腺癌细胞并有效地对抗具有高HER2的乳腺癌，其中MitoTAX的靶位为线粒体复合物1(参 见图1)。
[0048] MitoTAX可用于制备用于治疗肿瘤性疾病，尤其是癌、肉瘤、淋巴瘤及白血病，即用 于选自以下组的疾病的药物：星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤、间皮瘤、前列腺 癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌、骨肉瘤、结直肠癌、肝细胞癌、白血病。
[0049] 缩写表
[0050] DCM 二氯甲烷 [0051 ] DMS0二甲基亚砜
[0052] ERa雌激素受体-α
[0053] ESI MS电喷雾离子化质谱 [0054] HER2人表皮生长因子受体2 [0055] IBX 2-碘酰苯甲酸
[0056] LiHMDS六甲基二硅氮烷锂 [0057] MitoTAX靶向线粒体的他莫昔芬
[0058] MitoVES靶向线粒体的维生素 E丁二酸酯 [0059] NMR核磁共振 [0060] TAX他莫昔芬
[0061] TBAF四丁基氟化铵
[0062] THF四氢呋喃 [0063] TLC薄层层析
【附图说明】
[0064]图1说明作用于线粒体的潜在抗癌物质-靶向线粒体的抗癌物的个体种类的分类。 [0065]图2说明人乳腺癌MCF7的亚系的制备。
[0066]图3说明MitoTAX及TAX对具有高HER2表达的试验肿瘤的生长的影响。
[0067]图4说明在不同细胞系中由MitoTAX及TAX引起的细胞凋亡。
[0068]图5说明在具有高HER2水平的多种乳腺癌细胞系中MitoTAX以浓度依赖的方式引 起细胞凋亡。
[0069]图6说明在不同浓度下的MitoTAX如何在肿瘤细胞中通过线粒体复合物I及Π 影响 呼吸。
[0070]图7显示了在暴露于MitoTAX及TAX的乳腺癌细胞中氧自由基形成的比较。
[0071] 图8说明线粒体电势应答于MitoTAX及TAX的降低。
[0072]图9显示HER2优先地位于具有高HER2表达的乳腺癌细胞的线粒体中。
[0073]图10说明HER2蛋白水平对线粒体长度的影响。
[0074]图11说明HER2蛋白水平对乳酸盐的形成及线粒体呼吸的影响。
[0075]图12说明具有高HER2蛋白水平的细胞以葡萄糖摄取增加为特征。
[0076] 图13显示MitoTAX而不是TAX降低雌激素受体ERa的表达。
[0077]图14显示HER2蛋白位于具有高HER2水平的自发肿瘤中的癌细胞的线粒体中。
[0078]图15显示FVB/N c-neu转基因小鼠的乳腺癌的各区域的对于乳腺癌的生成及治疗 而言重要的基因的表达不同（HER2、ERa、GATA3、Ki67)。
[0079] 图16说明通过利用曙红-苏木精方法染色的乳腺癌的各区域的切片以揭示切片的 肿瘤形态。
[0080] 图17显示具有明显不同HER2蛋白水平的相同肿瘤的各部分的切片。
[0081 ] 图18显示暴露于各种MitoTAX衍生物的MCF7(A)及MCF7HER2+细胞(B)的凋亡水平。
【具体实施方式】
[0082] 实施例
[0083] 将根据2003公布的步骤制备的式ΙΠ 酸（（Z)-Tamoxifen and Tetrasubstituted Alkenes and Dienes via a Regi〇-and Stereospecific Three-Component Magnesium Carbometalation Palladium(O)Cross-Coupling Strategy；Pierre E.Tessier,Andrea J.Penwell.Fabio E.S.Souza，and Alex G.Fallis*;0RGANIC LETTERS,2003,第5卷， No. 17,2989-2992.)用作具有通式I及/或IA的他莫昔芬的烷基三苯基鱗衍生物(MitoTAX) 的起始物，
[0084]
[0085] 如本发明作者指出，起始醛m可利用除了以上公开中所用的另一氧化剂制备。他 们发现用2-碘苯甲酸(IBX)替代戴斯-马丁制剂只形成一种双键异构体。得率相当。
[0086] 将IBX(12 · 460g，44 · 498mmol)及起始烯丙醇（5 · 54g，14 · 833mmol)(参见上述出版 物)溶于乙酸乙酯（120ml)中。在持续搅拌下，使悬浮液回流3小时。将该反应混合物冷却到 室温，利用二乙醚（11)稀释并利用饱和碳酸钠溶液（3x 100ml)冲洗。利用乙酸乙酯（3x 80ml)再次萃取合并的水相。使合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥。过滤干燥剂并在减压下浓 缩溶液以得到4.850g(88%)呈褐色固体形式的醛ΙΠ 。
[0087] 实施例1
[0088] 将(9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)壬基)三苯基溴化鱗(634mg，1.057mmol)溶 于无水四氢呋喃(THF) (6ml)中，利用氩气氛围覆盖并冷却到-78°C。在氩气氛围中，将丁基 锂（1.2ml，0.9M THF溶液)缓慢地逐滴加入该反应混合物中。使该溶液升温至0°C，颜色变为 深红色，再次冷却到-78°C并逐滴添加式ΙΠ 醛（160mg，0.430mmol)的无水THF(3ml)溶液。然 后，使该反应混合物升温至实验室温度并在氩气氛围中搅拌16小时。利用薄层层析(TLC)在 氯仿-甲醇混合物（10:1)中监测反应过程。然后，将氯化铵及水的饱和溶液加入该反应混合 物中并利用乙酸乙酯萃取。利用盐水冲洗乙酸乙酯层并经硫酸镁干燥。过滤溶液并在减压 下浓缩。浓缩物在硅胶柱上利用二氯甲烷(DCM)/甲醇体系(0至10%甲醇梯度）的层析得到 14711^式4产物(56%得率）。
[0089]
[0090] 4 MMR(500MHz，cdcl3)S7.42-7.36(m，5H) ,7.18-7. .28(m，5H)，6.94(d，J = 8.7， 2H) ,6.73(d ,J = 8.7,2H) ,6.19(d ,J= 11.5,1H), 5.47(dt ,J= 11.5,7.4,1H), 4.09(t ,J = 5.8,2H) ,3.72(t,J = 6.6,2H),2.80(t,J = 5.8,2H),2.42(s,6H) ,1.69-1.57(m,4H) ,1.48-1..13(111，10!〇，1.03(8,9!〇,0.18(8,6!〇。电喷雾离子化质谱"51]^):612。
[0091] 根据文献（Tetrahedron Letters，2010,51，49,6426-6428.)中公布的步骤制备 (9-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)壬基)三苯基溴化鱗。
[0092] 实施例2
[009