。
[0180] MS (ESI)，m/z: 337 (M++H+)。
[0181] 步骤2 :5-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯基） 吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064819)
[0182]
[0183]将中间体84(0.158,0.67臟〇1)溶于01^(1011^)中，加入拟1'1](0.388，1.0臟〇1)和 0此六(0.268,2.0臟〇1)。室温搅拌半小时后，加入中间体4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌 啶-1-取代）苯胺（〇. 27g，0. 8mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完全后，加入大量水。 将析出的固体用布氏漏斗抽滤，水洗三次后用将滤渣溶于乙酸乙酯。盐水洗三次后，减压旋 干溶剂，经柱层析分离得到产物TJ064819,94mg(26. 0% )。
[0184] NMR(400MHz，DMS0_d6) : δ 9. 64(s，1Η)，8· 77(d，J = 7. 2Hz, 1H), 7. 84(s, 1H), 7. 54(d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 43 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 30 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 05(d, J = 7. 2Hz, 1H), 6. 98 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 76 (m, 2H), 3. 02 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 73 (m, 3H), 1. 88 (m, 2H), 1. 78 (m, 2H), 1. 27 (t, J = 7. 6Hz, 3H)。
[0185] MS (ESI)，m/z: 543 (M++H+)。
[0186] 实施例11 :2, 7-二甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苄 基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064851)
[0187]
[0188] 合成方法如实施例6。
[0189] 4 NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ 7.98 (s，1H)，7.82 (d，J = 8.8Hz，1H) 7.40 (d，J = 8.4Hz，2H)，7.31(m，3H)，7.23(d，J = 8.4Hz，2H)，6.95(d，J = 8.4Hz，2H)，6.88(d，J = 6. 8Hz，1H)，4. 40 (d，J = 6. 0Hz，2H)，3. 78 (m，2H)，2. 73 (m，3H)，2. 66 (s，3H)，2. 60 (s，3H)， 1. 86(m，2H), 1. 73(m，2H)。
[0190] MS (ESI)，m/z: 523 (M++H+)。
[0191] 实施例12 :2, 6-二甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苄 基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064854)
[0192]
[0193] 合成方法如实施例6。
[0194] 4 匪R(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 48(s，1H)，7. 93(s，1H)，7. 83(d，J = 8. 8Hz， lH)，7.40(d，J = 8.0Hz，2H) ,7.25 (m，5H) ,6.95 (d，J = 8.0Hz，2H) ,4.39 (d，J = 4. 8Hz, 2H), 3. 78 (d, J = 11.2. 0Hz, 2H), 2. 73 (m, 3H), 2. 54 (s, 3H), 2. 30 (s, 3H), L 86 (m, 2H) ,1. 76(m, 2H) 〇
[0195] MS(ESI)，m/z:523(M++H+)。
[0196] 实施例13 :2, 4-二甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苄 基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064872)
[0197]
[0198] 合成方法如实施例6。
[0199] 4 MlR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 57(s，1H)，8. 44(d，J = 7. 2Hz，1H)，7· 41 (d， J = 8.4Hz，2H)，7.29(d，J = 8.4Hz，2H)，7.22(d，J = 8.4Hz，2H)，7.03(d，J = 6.8Hz， 1H)，6. 96 (d，J = 8. 4Hz，2H)，6. 80 (t，J = 7. 0Hz，2H)，4. 38 (d，J = 6. 0Hz，2H)，3. 80 (m，2H) ，2. 74 (m，3H)，2. 39 (s，3H)，2. 37 (s，3H)，1. 87 (m，2H)，1. 76 (m，2H) 〇
[0200] MS(ESI)，m/z:523(M++H+)。
[0201] 实施例14 :5-甲氧基-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取 代）苄基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064889)
[0202]
[0203] 合成方法如实施例6。
[0204] NMR (400MHz, DMS〇-d6) ： δ 8. 51 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 7. 90 (t, J = 6. 0Hz, 1H) , 7. 41 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 22 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 19 (d, J = 2. 8Hz, 1H) , 6. 95 (d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 62 (dd, J = 7. 4, 2. 6Hz, 1H), 4. 40 (d, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 85 (s, 3H), 3. 78 (m, 2H), 2. 94 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 72 (m, 3H), 1. 86 (m, 2H), 1. 75 (m, 2H)，1. 23 (t, J = 7. 6Hz, 3H)。
[0205] MS(ESI)，m/z:553(M++H+)。
[0206] 实施例15 :5-氯-2-乙基-N-((l-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1Η-1，2,3-三氮 唑-4-取代）甲基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064983)
[0208] 步骤1 :(1-(4-(三氟甲氧基）苯基2, 3-三氮唑-4-取代）甲胺
[0209]
[0210] 将4-三氟甲氧基苯胺（1. 3g，7. 34mmol)溶于水（32mL)和浓盐酸（1. 25mL)的混 合溶液中。在冰浴条件下，向体系中缓慢滴加 NaN02水溶液（0. 92M，7. 36mmol)，搅拌lOmin 后，缓慢滴加 NaN3水溶液（1. lM，8mL)。冰浴条件下继续搅拌45min后，升温至室温继续搅 拌lh。TLC检测反应完全后用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干 得到油状物，无需进一步纯化。
[0211] 将上述油状物溶于四氢呋喃（27mL)中，加入炔丙胺（0. 44g，8. 07mmol) 和水（13. 5mL)。再向反应体系中加入现配置的抗坏血酸钠（30mg，0. 15mmol)和 Cu(0Ac)2，H20(14mg，0.075mmol)的水溶液（13.5mL)。室温条件下搅拌12h后加入盐 水，用二氯甲烷萃取三次后，收集有机相经柱层析分离得到产物（1-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-1Η-1，2,3-三氮唑-4-取代）甲胺，0· 19g(两步总产率10. 1% )。
[0212] MS (ESI)，m/z: 259 (M++H+)。
[0213] 步骤2 :5-氯-2-乙基-N-((1-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1Η-1，2, 3-三氮唑-4-取 代）甲基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064983)
[0214]
[0215] 合成方法如实施例1中的步骤9,产率64. 0%。
[0216] 4 MlR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 73(m，2H)，8. 30(s，1H)，8. 06(d，J = 9. 2Hz， 2H), 7. 99(s, 1H), 7. 61 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 03 (dd, J = 7. 6, 2. OHz, 1H), 4. 62 (d, J = 5. 2Hz，2H)，3. 02 (q, J = 7. 6Hz, 2H)，1. 26 (t, J = 7. 4Hz, 3H)。
[0217] MS(ESI)，m/z:465(M++H+)。
[0218] 实施例16 :5-氯-2-乙基-N-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取 代）苯基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064985)
[0220] 将TJ170298(0. 2g，0. 34mmol)溶于无水DMF(7mL)中，冰浴条件下加入60 %的 NaH(0. 02g，0. 51mmol)，搅拌 0. 5h 后，加入 CH3I(0. 063g，0. 44mmol)。反应移至室温，继续搅 拌lh后，缓慢加入水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取三次后，收集有机相，减压旋干溶剂，经柱 层析分离得到产物TJ〇64985,0. 18g(92. 2% )。
[0221] 4 NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 72 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7. 58 (s，1H)，7. 40 (d，J = 8. 8Hz, 2H), 7. 29 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 09 (m, 2H), 6. 97 (m, 3H), 4. 52 (s, 2H), 3. 80 (m, 2H), 2. 83 (s, 3H), 2. 75 (m, 5H), 1. 86 (m, 2H), 1. 73 (m, 2H)，1. 25 (t, J = 7. 6Hz, 2H)。
[0222] MS(ESI)，m/z:571(M++H+)。
[0223] 实施例17 :5-氯-2-乙基-N-(2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代） 苯基）丙烷-2-取代）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064987)
[0224]
[0225] 步骤1:2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯基）丙烷-2-胺盐 酸盐
[0226]
[0227] 将中间体Α3(1· 5g，4. 33mmol)溶于经CaH2预处理的干燥乙醚（75mL)中，Ar置换 三次后，冰浴条件下缓慢滴加 MeMgCl (8. 7mL，26mmol，3M in THF)，搅拌0. 5h后，室温条件 下滴加 Ti(0Pr-i)4(l. 23g，4. 33mmol)，滴加完毕，升温至回流过夜。冷却反应，加入10% NaOH(4. 5mmol，18mL)，继续室温搅拌20min后，经2cm硅胶短柱过滤，滤渣用乙酸乙酯洗三 次，减压旋干溶剂，经柱层析分离得到产物。将产物溶于乙醇中，加入过量HC1的乙醇溶液， 旋干溶剂得到2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯基）丙烷-2-胺盐酸 盐 0.87g(44.6% )。
[0228] MS(ESI),m/z:379(M+) 〇
[0229] 步骤2 :5-氯-2-乙基-N-(2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯 基）丙烷-2-取代）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064987)
[0230]
[0231] 合成方法如实施例1中的步骤9,产率59. 8%。
[0232] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 72 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7. 81 (s，1H)，7. 78 (d，J = 2. 0Hz, 1H), 7. 42 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 28 (m, 4H), 7. 00 (dd, J = 7. 4, 2. 2Hz, 1H), 6. 92 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 3. 77 (m, 2H), 2. 96 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 73 (m, 2H), 1. 88 (m, 2H), 1. 75 (m, 2H), 1. 66 (s, 6H)，1. 25 (t, J = 7. 6Hz, 3H)。
[0233] MS(ESI)，m/z:585(M++H+)。
[0234] 实施例18 :5-三氟甲基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取 代）苄基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064995)
[0235]
[0236] 步骤1 :5-三氟甲基2-甲基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-碳酸乙酯
[0237]
[0238] 将2-[(氨基氧基）磺酰]-1，3, 5-三甲基苯（1. 63g，7. 56mmol)溶于无水 DCM(25mL)中，冰浴条件下将其缓慢滴加至4-三氟甲基吡啶（1. llg，7. 56mmol)的无水 DCM (25mL)溶液中，室温搅拌2h后，减压旋干溶剂。加入20mL无水DMF (20mL)，并加入2-丁 炔酸乙酯（0. 84g，7. 56mmol)和无水K2C03(2. Igl5. 12mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应 完全。加入大量水，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相用盐水洗三次后经柱层析分离得到 5_三氟甲基2-甲基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-碳酸乙酯，固体0.94g(45. 44% )。
[0239] MS(ESI)，m/z:273(M++H+)。
[0240] 步骤2 :5_三氟甲基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代） 苄基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ064995)
[0241]
[0242] 合成方法如实施例1中的步骤8和9,两步总产率85. 1 %。
[0243] 4 匪R(400MHz, DMS0-d6) : δ 8. 89(d，J = 6. 8Hz, 1H), 8. 29(t, J = 5. 8Hz， 1H), 8. 24 (s, 1H), 7. 40 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 23 (m, 3H), 6. 96 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 4. 42 (d, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 78 (m, 2H), 2. 73 (m, 3H), 2. 61 (s, 3H), 1. 86 (m, 2H), 1. 74 (m, 2H) 〇
[0244] MS(ESI)，m/z:577(M++H+)。
[0245] 实施例19:2,5-二甲基4-((1-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1!1-1，2,3-三氮 唑-4-取代）甲基）吡唑[15-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830003)
[0246]
[0247] 合成方法如实施例15。
[0248] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 71 (s，1H)，8. 53 (d，J = 6. 8Hz，1H)，8. 06 (d，J = 9.2Hz，2H)，8.01(t，J = 5.6Hz，lH)，7.76(s，lH)，7.60(d，J = 8.4Hz，2H)，6.81(d，J = 6. 8Hz，1H)，4. 23 (d，J = 5. 6Hz，2H)，2. 56 (s，3H)，2. 38 (s，3H)。
[0249] MS(ESI)，m/z:431(M++H+)。
[0250] 实施例20 :5-溴-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苄 基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830008)
[0251]
[0252] 合成方法如实施例1。
[0253] 4 MlR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 62(d，J = 7. 2Hz，1H)，8. 10(s，2H)，8. 08(t， J = 6. 2Hz, 1H), 7. 41 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 28 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 22 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 11 (dd, J = 7. 2, 2. 0Hz, 1H), 6. 95 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 4. 40 (d, J = 5. 6Hz, 2H), 3. 79 (m, 2H)，2. 73 (m, 3H)，2. 56 (s, 3H)，1. 86 (m, 2H)，1. 75 (m, 2H)。
[0254] MS(ESI)，m/z:587(M++H+)。
[0255] 实施例21 :5-苯基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代） 苄基）吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830012)
[0256]
[0257] 合成方法如实施例6。
[0258] 4 MlR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 72(d，J = 7. 2Hz，1H)，8. 13(m，2H)，7. 80(d， J = 7. 6Hz, 2H) , 7. 53 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 45(m, 1H), 7. 40(d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 28 (m, 5H), 6. 96 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 4. 43 (d, J = 6. 0Hz, 2H), 3. 78 (m, 2H), 2. 73 (m, 3H)，2. 58 (s, 3H), 1. 86 (m, 2H), 1. 74 (m, 2H)。
[0259] MS(ESI)，m/z:585(M++H+)。
[0260] 实施例22 :5-氯-2-乙基-N-((6-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-取代）甲 基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830028)
[0261]
[0262] 步骤1 :6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3-氰基吡啶
[0263]
[0264] 将2-氯-5-氰基吡啶（5. 0g，36. lmmol)和4-三氟甲氧基苯硼酸（11. 12g， 54. Ommol)溶于甲苯（100mL)，加入四三苯基憐钮（0. 5g，0. 43mmol)和 NaC03(2M，36mL)。氣 气置换三次后，升温至110°c，反应过夜后，冷却至室温。经2cm硅胶短柱过滤，滤渣用乙酸 乙酯洗三次，减压旋干溶剂，经柱层析分离得到产物6- (4-(三氟甲氧基）苯基）-3-氰基吡 啶，7. 62g(79. 9% )。
[0265] MS(ESI)，m/z:265(M++H+)。
[0266] 步骤2 : (6-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡啶-3取代）甲胺盐酸盐
[0267]
[0268] 将6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-3-氰基吡啶（2.(^，7.57臟〇1)溶于甲醇（10〇11^) 中，加入催化量雷尼镍。氢气球置换三次后，室温搅拌3. 5h。反应结束后，经2cm硅胶短柱 过滤，滤渣用乙酸乙酯洗三次，减压旋干溶剂，经柱层析分离得到产物。将产物溶于乙醇， 加入过量的HC1的乙醇溶液使其成盐，减压旋干溶剂得到（6-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡 啶-3取代）甲胺盐酸盐，固体1. 5g(58. 1% )。
[0269] MS(ESI),m/z:269(M+) 〇
[0270] 步骤3 :5-氯-2-乙基-N-((6-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-取代）甲基） 吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830028)
[0271]
[0272] 合成方法如实施例1中的步骤9,产率57. 9%。
[0273] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 74(dJ = 7. 6Hz，1H)，8. 68(s，1H)，8. 32(t，J = 5. 8Hz, 1H), 8. 20 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 98 (m, 2H), 7. 88 (dd, J = 8. 2, 1. 8Hz, 1H), 7. 47 (d, J =8. 4Hz, 2H), 7. 04(dd, J = 7. 2, 2. 0Hz, 1H), 4. 55 (d, J = 6. OHz, 2H), 3. 02 (q, J = 7. 6Hz, 2H)，1. 25 (t, J = 7. 6Hz, 3H)。
[0274] MS(ESI)，m/z:475(M++H+)。
[0275] 实施例23:2,5-二甲基4-((6-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-取代）甲基） 吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830025)
[0276]
[0277] 合成方法如实施例22。
[0278] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 68 (s，1H)，8. 53 (d，J = 6. 8Hz，1H)，8. 20 (d，J = 8. 8Hz, 2H), 8. 08 (t, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 98 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 88 (dd, J = 8. 2, 2. 2Hz, 1H), 7. 74 (s, 1H), 7. 47 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 6. 82 (dd, J = 7. 2, 1. 6Hz, 1H), 4. 55 (d, J = 5. 6Hz, 2H) ,2. 56(s, 3H), 2. 39(s, 3H) 〇
[0279] MS(ESI)，m/z:441(M++H+)。
[0280] 实施例24 :5-甲氧基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取 代）苄基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺（TJ830047)
[0281]
[0282] 合成方法如实施例6。
[0283] 1H 匪R(400MHz, DMS0-d6) : δ 8. 49(d, J = 7