)，，搅拌10分钟后，混合液加热到40 °C过夜，反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯（2 X IOOmL)萃取，水相用2M HCl水溶液调节pH 4-5,用二氯甲烷(3X IOOmL)萃取，合并后的有机相减压浓缩至干得到24.27g化合物4,收率 97.0%，纯度99.7% (HPLC)。
[0031]实施例3:3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶-2-基-乙酸叔丁酯(化合物4)的制备 [0032] 将26.22g( IOOmmol)化合物3混悬于50ml干燥的二氧六环和水中，室温下滴加入三 乙胺41.73ml，得到褐色的溶液，加入23 .OOml Boc2O(IOOmmo 1)搅拌10分钟后，混合液加热 到50°C过夜，反应混合液倒入水中，用乙酸乙酯（2X IOOmL)萃取，水相用2M HCl水溶液调节 pH 4-5，用二氯甲烷(3 X IOOmL)萃取，合并后的有机相减压浓缩至干得到23.77g化合物4， 收率95 · 0%，纯度99 · 7% (HPLC)。
[0033]实施例4:盐酸氟吡汀(化合物5)的制备
[0034] 将25.02g化合物4和乙酸乙酯100.0 ml及催化量的PdCl2加入到加氢釜中，氮气置 换三次，通氢至0.3-0.35MPa，搅拌，升温至80°C，反应过程中反复补加氢，至压力不再下降， 冷却至20-25°C，放出多余的氢气。控温0_5°C，N 2保护，搅拌下滴加氯甲酸乙酯10.82g和三 乙胺14. OOml，滴加完毕控温反应3小时，用3M盐酸脱保护，有白色固体生成，滴完后控温0-5 °(3继续搅拌Ih。过滤，洗涤，干燥得类白色盐酸氟吡汀31.35g，收率92.0 %，单杂0.1 %，纯度 99.8% (HPLC) 〇
[0035]实施例5:盐酸氟吡汀(化合物5)的制备
[0036] 将25.02g化合物4和乙酸乙酯100.0 ml及催化量的PdCl2加入到加氢釜中，氮气置 换三次，通氢至0.3-0.35MPa，搅拌，升温至40°C，反应过程中反复补加氢，至压力不再下降， 冷却至20-25°C，放出多余的氢气。控温0_5°C，N 2保护，搅拌下滴加氯甲酸乙酯12.98g和三 乙胺16.70ml，滴加完毕控温反应3小时，用3M盐酸脱保护，有白色固体生成，滴完后控温0-5 °(3继续搅拌Ih。过滤，洗涤，干燥得类白色盐酸氟吡汀32.37g，收率95.0 %，单杂0.1 %，纯度 99.8% (HPLC) 〇
[0037] 实施例6:马来酸氟吡汀(化合物6)的制备
[0038]向反应罐中加入300.0 ml水，搅拌下加入将34.08g化合物5，加热至70°C溶解，过 滤。收集滤液，冷却至45°C左右，N2保护下，滴加三乙胺调pH = 8~9。过滤，洗涤。将滤饼用 100.0 ml无水乙醇溶解，加热至65°C，滴加溶有11.60g马来酸的无水乙醇溶液20ml，滴加完 毕，冷却至20-25°(3，继续搅拌111，过滤，洗涤，干燥得33.21 8化合物6，收率79.0%，纯度 99 · 9% (HPLC)，单杂小于0 · 1 %。
[0039]对比实施例：
[0040] 将26.22g(100mmol)化合物3和乙酸乙酯100.0 ml及催化量的PdCl2加入到加氢釜 中，氮气置换三次，通氢至〇. 3-0.35MPa，搅拌，升温至80°C，反应过程中反复补加氢，至压力 不再下降，冷却至20-25°C，放出多余的氢气。控温0_5°C、N 2保护，搅拌下滴加氯甲酸乙酯 10.82g和三乙胺14.00ml，滴加完毕控温反应3小时，用3M盐酸成盐酸盐，滴完后控温0-5°C 继续搅拌Ih。过滤，洗涤，干燥得淡粉色盐酸氟吡汀27.78g(分子量:340.78 )，收率75.0 %， 纯度92.0%，单杂大于0.5%。
【主权项】
1. 一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤： a、 2-氨基-3-硝基-6-对氟节胺基啦啶(化合物3)，经过氨基保护得3-硝基-6-对氟节胺 基吡啶-2-基-乙酸叔丁酯(化合物4); b、 化合物4经过还原试剂还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟吡汀 (化合物5); c、 盐酸氟吡汀(化合物5)与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的氨基保护试剂为二碳酸 二叔丁酯。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤a中所使用的反应试剂为二氯甲烷、 水、1，4_二氧六环、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多 种。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的氨基保护试剂二碳酸二 叔丁酯与化合物3的摩尔比为1~3:1;缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶 (DMAP)或六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤b中所述的还原试剂为氯化钯。6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤b中所述的脱保护所用的酸为3M盐 酸或对甲苯磺酸，所用的试剂为乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷 或乙腈。7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:步骤a中2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基 吡啶（化合物3)是由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶（化合物1)与对氟苄胺（化合物2)反应生成 的。
【专利摘要】本发明公开了一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法，其使用2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物1)为起始原料，与对氟苄胺(化合物2)反应生成2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶(化合物3)，经过二碳酸二叔丁酯保护得2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶-3-基-乙酸叔丁酯(化合物4)，经过氢化还原后与氯甲酸乙酯反应完毕，进行脱保护得到盐酸氟吡汀(化合物5)，与马来酸成盐得马来酸氟吡汀(化合物6)。该合成方法起始原料廉价易得，通过氨基保护避免副产物的生成，从而降低杂质含量，提高产品的质量，采用氯化钯进行催化还原，反应条件温和，反应过程易操作，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D213/75
【公开号】CN105541705
【申请号】CN201511030913
【发明人】孙松, 朱丽萍, 杨静
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月31日