制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物结晶工艺技术领域，尤其设及一种制备高结晶度、粒径大的肌醇 的结晶工艺及应用。
【背景技术】
[0002] 肌醇(1117〇-111〇31*〇1)的化学名为:顺-1，2,3,5-反-4,6-环己六醇，其化学结构式 如下：
[0003]
[0004] 最初由Scherer于1850年从肌肉组织中分离得到，故得肌醇之名。肌醇主要W憐酸 酷肌醇和肌醇六憐酸盐两种形式存在于自然界，前者主要分布于动物和微生物细胞内，作 为细胞的组成成分;而后者主要存在于天然植物中。
[0005] 如今，肌醇已被应用于食品工业、医药工业、饲料工业及化妆品工业等领域，市场 前景非常广阔。据统计，肌醇的主要消费市场是美国、西欧、东南亚各国，总的需求量在每年 6000吨左右，而且近几年全世界对肌醇的需求量呈逐年上涨的趋势。国内肌醇的年销量也 在逐渐增加，主要用于医药和食品方面。
[0006] 在医药方面，肌醇对脂肪肝、肝炎、肝硬化、高血压和高血脂有一定的预防及治疗 效果。在食品方面，肌醇常作为食品添加剂和营养强化剂应用于保健品、饮料和奶制品等食 品中，提高免疫、预防和治疗某些疾病等作用。在饲料方面，肌醇同样也是动物必需的营养 物质之一。如果动物缺乏肌醇，就会出现毛发脱落、生长停滞、体内生理活动失去平衡等一 系列症状。在饲料中加入肌醇后，可明显促进动物的生长。在化妆品方面，利用肌醇能促进 细胞生长和防止衰老的作用，在化妆品中添加一定量的肌醇可抑制黑色素的产生，防止雀 斑的形成。
[0007] 目前，我国肌醇生产的主要原料为农产品加工过程中产生的附产物，如玉米浸溃 水、米慷浸泡水等，经过植酸盐的形式从中提取。其中，CN 103664532 A和CN 102634428 A 分别报道了 W稻慷和红葡萄酒渣为原料来制备肌醇的方法。加压水解法是肌醇的传统生产 方法，近年来又开发了常压水解的新工艺，目前的研究热点转向微生物酶解法和化学合成 法。高压水解法在专利CN 103664532 A中有提及，而低压水解法于2014年在专利CN 103922895 A中被报道。低压水解法相对于高压水解法，具有低压、低溫、低能耗等优势。专 利CN 1717490 A和CN 102634428 A分别报道了用肌醇六憐酸酶和酵母菌来制备肌醇的生 物酶解法。由于条件溫和，而且能提高肌醇的产率和产品的质量，又能降低生产成本，所W 生物酶解法被认为是生产肌醇的发展趋势。化学合成方法制得的肌醇一般都是W同分异构 体存在的，且产率较低，所W-直未能进行工业性试验。
[000引对于肌醇的制备已有很多专利报道过，其多晶型也得到了充分地研究。文献中已 经报道的有两种无水结晶形态和一种水合物(含有2个结晶水），在本发明中分别命名为I、 II和H。晶型I (Acta CrystalIogra地ica, 1964,17,159-168)属于单斜晶系，其空间群为 P21/n，晶胞参数关
，0 = 93.9797 (5)。，一个不对称单元中包含两个肌醇分子。晶型II(Acta Ciystallographica Section E-Structure Reports Online, 2007,63,0530-0532)属于正交晶系，其空间群为F*na21，晶 胞参数为
3 = 6= 丫 =90% - 个不对称单元中包含一个肌醇分子。晶型]^(4(31曰0巧31曰11〇邑扣911；[。曰56(31:;[0]1￡-St;ruc1:ure Reports Online, 2006,62,02902-02904)属于单斜晶系，其空间群为P21/n，晶 胞参数3
目=110.7510(10)°， 一个不对称单元中包含一个肌醇分子和两个水分子。同时，专利CN 103408400 A报道了一 个新晶型在本发明中命名为晶型III。
[0009] 通过测定肌醇在甲醇一水中的溶解度发现，其水活度为0.81(见图1)。当水活度小 于0.81时，最终生成的是无水晶型I;当水活度大于0.81时，最终生成的是水合物晶型H。说 明肌醇在水中结晶出来是二水合物晶型H(肌醇湿品），经过干燥后脱水为无水晶型1(肌醇 产品）。在脱溶剂过程中，即干燥过程中，二水合物带有两分子水，极易在高溫下溶解后析出 而结团结块，不利于后续的过筛。同时，二水合物晶型胡兑水过程需要大量的能量，从而需要 更严格的干燥条件和更长的干燥时间，提高了生产成本。然而无水晶型I只需除去少量表面 水即可（见图2)，可W显著缩短干燥时间，节约生产成本。如何在现有工艺中避免二水合物 晶型H的产生，成为直接影响工艺成本及产品品质的关键因素。
[0010] 现有的制备肌醇的方法W粉状产品居多。专利CN 1075800讨良道的粉状肌醇的生 产方法，虽然具有工艺简化、成本降低、基本无污染的优点，但是其同时也存在纯度低、运输 及储存条件下易结团、流动性差等缺陷。近年来，随着肌醇的应用越来越广泛，行业内对其 纯度及物理性能要求越来越高。日本专利名为"无水结晶体的制造方法"，公开了一种肌醇 水溶液维持在高于40°C条件下制备晶体肌醇的方法。其主要优点为节省能耗，但存在产率 低、晶体小、成本高等缺点。中国专利CN 1389447 A公开了一种无色透明针状晶体肌醇的制 备方法，该方法W湿精制肌醇为原料，在结晶床内加水溶解，在催结晶剂的作用下催化结 晶。该方法相对于日本专利的方法，克服了产率低、成本高等不足。该方法不足的地方是引 入了催结晶剂（乙醇、甘油或甘油醋），对生产设备要求高，并提高了生产成本。甘油或甘油 醋的使用，可能会导致产品中其残留无法去除，而导致肌醇含量降低。同时，上述两种制备 肌醇晶体的方法均未避免二水合物晶型H的产生，仍不能避免干燥过程的结块和晶体碎裂 现象。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的之一在于:针对现有技术存在的不足，提供一种高结晶度、粒径大， 可避免二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中结块结团和晶体碎裂的肌醇的结晶工艺。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0013] 所述结晶工艺包括W下步骤:将肌醇混悬于溶剂中，升溫溶解，过滤，在澄清状态 下加入I型肌醇晶核，缓慢降溫，析出晶体，过滤，滤饼干燥，得到肌醇晶体。所加的I型肌醇 晶核的目的在于，在水中直接诱导无水晶型I的肌醇颗粒产生，避免了二水合物晶型H的产 生，避免干燥过程中的结块及晶体碎裂，缩短抽滤及干燥时间，节约能耗，降低生产成本。
[0014] 作为一种改进，所述肌醇与所述溶剂的重量比在1:1-10范围内。
[0015] 作为一种改进，所述缓慢降溫的速度在0.1-60°C A之间。通过对肌醇晶体成核及 生长的过程研究发现，降溫速率越慢，其生长速率远远大于成核速率，肌醇晶体颗粒越大。 可W通过控制降溫速率，来制备不同粒径分布的肌醇晶体。
[0016] 作为进一步地改进，优选的缓慢降溫的速度为：rcA。
[0017] 作为一种改进，所述溶剂为甲醇、乙醇或水中的一种或两种W上。优选为水，肌醇 在水中的溶解度最大，成本低，对工艺设备无需防爆要求。
[0018] 作为一种改进，所述干燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、 微波干燥、红外线干燥、高频率干燥或流化床干燥中的一种或两种W上方式。
[0019] 作为一种改进，所述肌醇为肌醇粗品或肌醇精品，其中肌醇含量在30-100%之间。
[0020] 本发明的目的之二在于：提供上述肌醇的结晶工艺在药品制备工艺过程中的应 用。
[0021] 本发明的目的之=在于：提供上述肌醇的结晶工艺制得的肌醇晶体在食品、化妆 品及药品中的应用。
[0022] 由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
[0023] 本发明提供的结晶工艺，其工艺成本相对较低，工艺过程相对较简单、对工艺设备 要求较低，该工艺能避免二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中结块结团和晶体碎裂;该 工艺所制得的肌醇晶体，其流动性和高溫高湿稳定性明显优于粉状肌醇，流动性提高有助 于其后续在配方中的使用。同时，肌醇晶体的高溫高湿稳定性提高，使其不易在储运过程中 结块而影响使用。
[0024] 综上所述，本发明提供的结晶工艺具有工艺简单，对设备要求低等特点，可W得到 大颗粒的肌醇产品，并避免了过程中二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中的结块及晶体 碎裂，缩短抽滤及干燥时间，节省工艺成本。制备的肌醇产品颗粒大，粒径大于100微米，粒 径分布均一，透明，流动性好，在储运过程下不易结块。
【附图说明】
[0025] 图1是肌醇晶型I和晶型哺勺浓度曲线；
[0026] 图2是肌醇四种晶型的差示扫描量热对比图；
[0027] 图3是实施例1中肌醇湿品及干品的X-射线粉末衍射图；
[0028] 图4是实施例1中制备的肌醇的粒径分布图；
[0029] 图5是实施例1中制备的肌醇的扫描电子显微镜图；
[0030] 图6是实施例1中制备的肌醇晶体与粉状肌醇的高湿稳定性对照图。
【具体实施方式】
[0031] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用W解释本发明，并 不用于限定本发明。
[0032] 下述实施例中的肌醇粗品、肌醇精品及I型肌醇晶种均由诸城浩天药业有限公司 提供。
[0033] 实施例1
[0034] 将200g的肌醇精品混悬于200g超纯水中，升溫至95°C，过滤，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为3°C/h，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体190g，收率为95%。
[0035] 实施例2
[0036] 将200g的肌醇精品混悬于300g超纯水中，升溫至85°C，过滤，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为3°C/h，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体176g，收率为88%。
[0037] 实施例3
[0038] 将200g的肌醇精品混悬于500g超纯水中，升溫至65°C，过滤，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为3°C/h，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体164g，收率为82%。
[0039] 实施例4