[0040] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至65°C，过滤，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为3°C/h，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体162g，收率为81%。
[0041 ] 实施例5
[0042] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为3°C/h，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83%。
[0043] 实施例6
[0044] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为：rc/h，当溫度降至室溫时，过滤，肌醇 湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体164g，收率为82%。
[0045] 实施例7
[0046] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入 0.Ig I型肌醇晶种，保持溫度Ih后，程序降溫，降溫速度为:rcA，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体160g，收率为80%。
[0047] 实施例8
[004引将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为3°C/h，当溫度降至室溫时，过滤，肌醇湿品于50°C鼓 风干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83%。
[0049] 实施例9
[0050] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为o.rcA，当溫度降至室溫时，过滤，肌醇湿品于5〇°c 鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体164g，收率为82%。
[00引]实施例10
[0052]将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为10°c/h，当溫度降至室溫时，过滤，肌醇湿品于50°C 鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体162g，收率为81 %。
[0化3] 实施例11
[0054]将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为o.rcA，当溫度降至室溫时，离屯、，肌醇湿品于5〇°c 鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体170g，收率为85%。
[00对实施例12
[0056]将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为o.rcA，当溫度降至室溫时，离屯、，肌醇湿品于5〇°c 真空干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83%。
[0化7] 实施例13
[005引将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为O.rCA，当溫度降至室溫时，离屯、，肌醇湿品于25°C 真空干燥箱中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83%。
[0化9] 实施例14
[0060] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水中，升溫至60°C，过滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为O. rcA，当溫度降至室溫时，离屯、，肌醇湿品于流化 床中干燥，得肌醇晶体166g，收率为83 %。
[0061] 实施例15
[0062] 将200g的肌醇粗品混悬于500g超纯水：乙醇（1:1)的混合溶液中，升溫至60°C，过 滤，向澄清溶液中加入Ig I型肌醇晶种后，程序降溫，降溫速度为o.rcA，当溫度降至室溫 时，离屯、，肌醇湿品于流化床中干燥，得肌醇晶体168g，收率为84%。
[0063] 实施例16
[0064] 将200g的肌醇精品混悬于2000g超纯水中，升溫至95°C，过滤，向澄清溶液中加入 IOg I型肌醇晶种，保持溫度化后，程序降溫，降溫速度为60°CA，当溫度降至室溫时，过滤， 肌醇湿品于50°C鼓风干燥箱中干燥，得肌醇晶体1 SOg，收率为90%。
[0065] 取实施例1制得的肌醇晶体进行W下实验。
[0066] 实验条件：
[0067] XRPD:本发明所有XRPD谱图由布鲁克DSAdvanceX射线衍射仪于室溫检测，2目角扫 描从3度到40度，Cu-Ka，扫描速度:0.2 Vs。
[0068] 需要说明的是，在样品粉末X射线衍射图谱中，由特定晶型得到的衍射谱图往往是 特征性的。因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异，衍射谱图可能 会产生择优取向效果，从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度）的相对强度发生变化。 因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持 整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的"d-1/ir数据才代表某 一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺 失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特 征性的。
[0069] 粒径分布图：本发明所有粒径分布图由梅特勒-托利多实时在线颗粒分析技术 G400在结晶工艺过程中原位监测，所测试的粒径分布图为原始数据。
[0070] SEM:本发明所有沈M谱图由安捷伦科技有限公司的Agilent 8500阳-SEM于室溫条 件下拍摄，灯电流:2250mA，灯电压:700V或800V，发射电流:173. liiA。
[0071] DSC:本发明所有DS幻普图由美国销金埃尔默公司的DSC 8500型差示扫描量热仪检 测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。
[0072] 上述实施例所述的诱导结晶过程可W快速地得到大颗粒的晶型I型肌醇晶体，且 滤液可重复使用，可W大大缩短制备工艺周期，节约成本。
[0073] 上述实施例所述的诱导结晶过程重现性好。如图3显示，可W通过在水中加入特定 质量的I型肌醇晶种，直接得到无水的I型肌醇晶体。同时工艺过程可控，并避免了二水晶型 H的产生，避免干燥过程中的结团及晶体碎裂现象，缩短抽滤及干燥时间，节约成本。
[0074] 上述实施例所述的肌醇结晶过程，可W通过改变降溫速率，制备不同粒径范围的 肌醇晶体，满足不同客户的需求。
[0075] 上述实施例中所制备的肌醇晶体颗粒大，透明，粒径分布较均一(见图4和5)。
[0076] 上述实施例中所制备的肌醇晶体流动性优于市售的肌醇粉末。通过测量对应的松 密度和堆密度来计算对应的卡尔系数。卡尔系数=(松密度-堆密度)/堆密度，它反应了流 动性，数值越小流动性越好。若卡尔系数大于23%就说明样品流动性比较差。其结果见表1。
[0077] 表 1 [007引
[0079] 从表1可W看出，肌醇晶体的流动性优于粉状肌醇。
[0080] 上述实施例中所制备的肌醇晶体高溫高湿稳定性优于市售的粉状肌醇。将运两种 产品分别放置于40°C、75%RH条件下5天。从图6可W看出，粉状肌醇已明显结块，而上述实 施例中所制备的肌醇晶体仍保持很好的流动性。原因有两个，一是因为粉状肌醇都是通过 二水晶型H干燥得到。二水晶型H晶体容易在干燥过程中脱水，产生大量的裂痕或碎裂，表面 积增大，使得粉状肌醇在高湿条件下更容易吸湿而结团。第二是因为粉状肌醇粒径过小，导 致其堆密度越大，同时肌醇水溶性好，在高湿条件下溶解后析出，更易结团结块。上述实施 例制备的肌醇晶体通过加入晶种诱导，避免二水晶型H的产生及表面积的增大，同时通过控 制降溫速率，增大粒径，减小堆密度，从而提高了其高溫高湿稳定性。
[0081] W上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用W限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述结晶工艺包括以下步 骤： 将肌醇混悬于溶剂中，升温溶解，过滤，在澄清状态下加入I型肌醇晶核，缓慢降温，析 出晶体，过滤，滤饼干燥，得到高结晶度、粒径大的肌醇晶体。2. 如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述肌 醇与所述溶剂的重量比在1:1-10之间。3. 如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述缓 慢降温的速度在〇. l_60°C/h之间。4. 如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述溶 剂为甲醇、乙醇或水中的一种或两种以上。5. 如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述干 燥为自然干燥、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥、高频率干 燥或流化床干燥中的一种或两种以上方式。6. 如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺，其特征在于，所述肌 醇为肌醇粗品或肌醇精品。7. 如权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺在药品制备工艺过程 中的应用。8. 权利要求1所述的制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺制得的肌醇晶体在食品、 化妆品及药品中的应用。
【专利摘要】本发明属药物结晶工艺技术领域，本发明公开一种制备高结晶度、粒径大的肌醇的结晶工艺。本发明所述的结晶工艺所制备的产品为柱状晶体肌醇，其粒径可以大于100微米，结晶度高，粒径分布均一，克服了已有技术所制备的粉体肌醇的缺陷：含量低，容易吸潮结块，抽滤和干燥时间长，流动性差等。本发明所述的结晶工艺具有工艺简单，对设备要求低等特点，并避免了过程中二水合物晶型H的产生，避免干燥过程中的结块及晶体碎裂，缩短抽滤及干燥时间，节省工艺成本。
【IPC分类】A61K31/047, C07C29/78, C07C35/16, A61K8/34, A23L33/10
【公开号】CN105669376
【申请号】CN201610108349
【发明人】朱理平, 梅雪锋, 黄颖, 王建荣
【申请人】诸城市浩天药业有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年2月27日